199104. lajstromszámú szabadalom • Eljárás femetil-amin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
199104-amino-csoport a végtermék szintézisének folyamán. Az aminocsoportok védelmére alkalmazható védőcsoportok McOmie fent említett könyvében (Chapter 2, pages 43—94) és Greene fent említett könyvében (Chapter 5 7, pages 218—286) szerepelnek. A végtermék a cikloalifás gyűrű telített vagy telítetlen voltától függően egy vagy két aszimmetria centrumot tartalmaz. Az egyes sztereoizomerek ismert eljárásokkal kinyerhetők vagy elkülöníthetők. Például az elegy szétválasztása aminok vagy karbonsavak esetén megfelelő, optikailag aktív vegyülettel történő semlegesítés, így sóképzés révén történhet. A 32. példában a 3. példa A vegyü- 15 létének jellemző rezolválását mutatjuk be. A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek antidepresszáns hatását a következő módokon igazoltuk: (1) Raisman és munkatársai [Eur. J. Phar- 20 macol, 61, 373—380 (1980)] eljárásával analóg módon vizsgálva gátolják 3H-imipramin kötődését agyszövethez; és (2) Wood és munkatársai [J. Neurochem. 37, 795—797 (1981)] módszere szerint 25 eljárva gátolják norepinefrin (3H-NE) és szerotonin (14C-5-HT) szinaptoszomális felvételét és (3) Askew [Life Sei. 1, 725—730 (1963)] eljárása szerint vizsgálva antagonizálják 30 a reszerpinnel indukált alacsony testhőmérsékletet (hipotermiát). Fenti vizsgálatok eredményei megerősítették, hogy a találmány szerinti eljárás végterméke antidepresszáns aktivitással bír, és 35 ez a megállapítás összhangban van az antidepresszáns hatásra elterjedten elfogadott elmélettel és az ismert triciklusos antidepresszánsok aktivitásával. Legalább két esetben, közelebbről a 3. példa dimetil-amino- 40 és a 10. példa 4-klór-terméke esetében hiányzanak a klasszikus antidepresszánsok nem kívánt jellemzői közűi az antikolinerg sajátság, mely a muscarin receptor ligandum, 3-H-quinuclidinil-benzilát (QNB) kötődést 45 gátolja, valamint a tengeri malac ileum carbachollal stimulált összehúzódásának gátlása. Ugyancsak hiányzik a jellemzők közül a klaszszikus antipresszánsoknál megfigyelhető hisztamingátló tulajdonság, mely a H, hisz- 50 tamin receptor ligandum, 3H-pirilamin kötő5 dés gátlásában és a tengerimalac ileumának hisztaminnal stimulált összehúzódása gátlásában nyilvánul meg. A találmány szerinti eljárás végtermékének aktivításprofilját példaképpen a következő vegyületek vizsgálati eredményein mutatjuk be: a 3. példa dimetil-amino terméke, a továbbiakban A vegyület; ennek oxazin variánsa, a továbbiakban B vegyület; a lO.-példa 4-klór terméke, a továbbiakban C vegyület; a 14. példa 4-bróm terméke, a továbbiakban D vegyület; a 16. példa 3-klór terméke, a továbbiakban E vegyület; a 15. példa 3-bróm terméke, a továbbiakban F vegyület és a 18. példa 3,4-diklór terméke, a továbbiakban G vegyület. 3H imipramin kötődés gátlásá Az A vegyület — hidrogén-klorid-sója formájában — 3H- imipraminnal szemben 90 nmól/1 inhibiciós konstant (Ki) ad, így meglehetősen hatékony ligandum e receptor helyen. A B vegyület valamivel kevésbé hatékony, Ki = 350 nmól/l. A C vegyület az A vegyülettei azonos hatékonyságúnak látszik, imipraminnal szemben Ki == 100 nmól/1. Bár a hatékonyság alacsonyabb, mint az imipraminé (Ki =1,7 nmól/1), a fenti inhibiciós konstans értékek a demetil-imipramin (DMI, Ki =130 nmól/1) és más triciklusos antidepresszánsok inhibiciós konstansainak tartományába esnek. Azonos módon vizsgált nem típusos — nem triciklusos — antidepresszánsok K, > 5000 nmól/1 értéket mutattak azonos vizsgálatban. A D, E, F és G vegyületek inhibiciós konstansai 62, 130, 52 és 37 nmól/1 értékűek. A találmány szerint előállított vegyületek közül vizsgált, azokat képviselő A-G vegyületek antidepresszáns hatása fentiek alapján az ismert triciklusos antidepreszszánsokéhoz mérhető. Szinaptoszomális NE és 5-HT felvétel gátlása Az NE és az 5-HT szinaptoszomális felvételének gátlását a felvételt 50%-ra csökkentő inhibitor koncentráció (IC50) értékeként fejezzük ki, és a következő táblázatban az imipramin, a DMI és az amitriptilin hasonló értékeivel együtt adjuk meg: 6 Vegyület Imipramin DMI Amitriptilin A vegyület IC50 (yumól/l) NE 5-HT 0,26 0,15 0,50 0,6k 0,12 3,0 0,60 0,21 4
