199104. lajstromszámú szabadalom • Eljárás femetil-amin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
199104 A találmány tárgya eljárás új, (I) általános képletű helyettesített fenetil-amin származékok és gyógyászati célra alkalmas savaddíciós sóik valamint hatóanyagként (1) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az (I) általános képletű vegyületek a központi idegrendszerre antidepresszáns hatást fejtenek ki. Az (1) általános képletben A jelentése (I) általános képletű csoport, ahol a pontozott vonal adott esetben előforduló kettős kötést jelöl R, és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport; R4 jelentése hidrogénatom, vagy 1—4 szénatomos alkanoilcsoport; Rs és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, hidroxil-, 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, nitro-, aminovagy trifluor-metil-csoport; R7 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsopot és n jelentése egész szám, melynek értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4. Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, melyekben A jelentése az előzőekben megadott; R, jelentése hidrogénatom vagy 1—3 alkilcsoport; R2 jelentése 1—3 szénatomos alkilcsoport; R5 jelentése hidrogén-, klór- vagy brómatom, hidroxil-, 1—3 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil- vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport; R6 jelentése 1 —3 szénatomos alkil-, 1 —3 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-csoport vagy klór- vagy brómatom; R7 jelentése hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport, vagy ezen vegyületek gyógyászati célra alkalmas sói. A legelőnyösebbek azok az (1) általános képletű vegyületek, melyekben R5 és R6 metavagy para-helyzetűek és n értéke 2. Azok az (I) általános képletű vegyületek, melyekben R4 jelentése formil- vagy 2—4 szénatomos alkanoilcsoport, az alkalmazott és a későbbiekben ismertetésre kerülő vizsgálat szerint közel sem bizonyultak olyan, hatásosnak, mint a megfelelő szabad hidroxilcsoportot hordozó származékok. Ennek ellenére tartós terápiában az acil-oxi-származék pro-drugként hat, azaz in vivo körülmények között a gyomorban savas hidrolízis révén vagy enzimes folyamat hatására az acilcsoport leszakad és a hatásos származék működik a szervezetben. A találmány szerint előállított vegyületből a gyógyászati célra alkalmas sókat szokásos eljárással, a szabad bázist ekvivalens mennyiségű nem toxikus sót képező savval reagáltatva állítjuk elő. Ilyen savak például szervetlen vagy szerves savak, köztük a hid- 2 1 rogén-klorid, hidrogén-bromid, fumársav, maleinsav, borostyánkősav, kénsav, foszforsav, borkősav, ecetsav, citromsav, oxálsav és hasonló savak. Parenterális készítmények előállítására előnyösen vízoldható sókat alkalmazunk, bár a találmány szerint előállított antidepresszáns hatású szabad bázisok is alkalmasak mind orális mind parenterális alkalmazásra. Az R5 és R6 helyettesítők halogénatom jelentés esetén klór-, bróm- jód- vagy fluoratomok lehetnek. A találmány szerinti eljárás során cikloalkanont vagy cikloalkenont reagáltatunk megfelelően — orto vagy pára-helyzetben — helyettesített fenil-acetonitril anionnal Sauvetre és munkatársai: Tetrahedron, 34, 2135 (1978) irodalmi helyen közölt eljárását követve, majd a kapott nitrilt primer aminná redukáljuk, például katalitikus hidrogénezéssel, borán redukálószerrel, lítium-alumínium-hidriddel, stb., majd a kapott amint alkilezzük. Telítetlen cikloalifás vegyületek esetén redukálószerként előnyösen lítium-alumínium-hidridet alkalmazunk. Az a-cikloalifás-hidroxil-csoport vagy a fenolos hidroxilcsoport ezt követő acilezése szokásosan alkalmazott formilezőszerek, például formil-fluorid, alkánsav-halogenid vagy -anhidrid alkalmazásával hajtható végre. Szimmetrikus N-metilezés módosított Eschweiler-Clarke eljárással, nagy vízfelesleg alkalmazásával hajtható végre [Id. Tilford et al.: J.A.C.S., 76, 2431 (1954) szakirodalmi helyen], vagy Borch és Hassid módszerével [J. Org. Chem., 37, 1653 (1972)] nátrium-ciano-bórhidrid és formaldehid alkalmazásával valósítható meg. Nem szimmetrikus alkilezés vagy monoalkilezés az N-trifluor-acetát lépésenként alkilézésével, R.A.W. Johnstone és munkatársai [J.Chem. Soc., (C) 2223 (1969)] módszerével hajtható végre. Ha R4 helyettesítő jelentése alkilcsoport, ezt a csoportot O-alkilezés esetén szokásos eljárással a nitrilcsoport redukálása előtt visszük be a vegyületbe. Az (I) általános képletű vegyület találmány b.) eljárás szerinti előállításának kiindulási vegyülete előállításának a (II) általános képletű nitril. A képletben a pontozott vonal adott esetben előforduló kettős kötést jelöl, R4 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkanoilcsoport, R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, hidroxil-, 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, védett aminocsoport vagy trifluor-metil-csoport; R7 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport és n jelentése egész szám, értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4. A egy (II) általános képletű nitril előzőekben már említett redukálásával kapott primer amin termék az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozik, a (III) általános képlettel írható le. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
