198946. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új daganatellenes biszindol származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198946 B 2 fagyás- és forráspontját figyelembe véve választjuk meg, általában — 60 °C és +25 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. A reakció lefutása után a reakcióelegy pH-értékét 7-9-re állítjuk be például ammónium-hidroxid vagy telített kálium-karbonát-oldaltal. A reakcióelegyből a terméket extrakciós és/vagy bepárlásos módszerrel nyerjük ki és kívánt esetben kromatográfiás és/vagy kristályosítási módszerrel tisztítjuk. A kromatografálást részlegesen dezaktivált alumínium-oxid- vagy finomszemcsés szilikagél adszorbensen végezzük. A találmány szerinti eljárásban úgy is eljárhatunk, hogy a kapott (I) általános képletű terméket még tovább alakítjuk. így eljárhatunk olyan módon, hogy dezacetilezéssel 17-dezacetil-származékot készítünk vagy ecetsavanhidriddel szubsztituens hidroxil-csoportját acetilezzük. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon mutatjuk be. 1. példa N-Dezmetil-N-(2-hidroxi-etil-oxi-metil)-vinblasztin N-dezmetil-N-(metoxi-metil)-vinblasztin nyerstermék (1,6 g) absz. diklór-metánban (70 ml) készült 0 °C-os oldatához etilénglikolt (2 ml) adunk, majd intenzív keverés közben absz. éteres sósavoldattal a reakcióelegy pH-ját 2 —3-as értékre állítjuk be. Az átacetálozást VRK-n követjük (CH2-Cl2-MeOH 20/3, Rf kiind. anyag > termék). (A savanyítás során az elegyből sötétvörös olaj csapódik ki.) A reakció végpontján (20 perc/0 °C) a savat telített kálium-karbonát oldattal (20 ml) közömbösítjük, majd pH = 9,5-nél (koncentrált NH4OH) a vizes fázist diklór-metánnal (kétszer 20 ml) extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízzel (kétszer 15 ml) mossuk, majd szárítás (MgS04) után vákuumban bepároljuk. 1,6 g olajos terméket nyerünk, melyet oszlopkromatográfiával tisztítunk. így 280 mg tiszta N-(2-hidroxi-elil-oxi-metil)vinblasztint nyerünk. Olvadáspont: 228-230 °C (amorf); C48H62- N4On; I«1d = +28° (c= 1, CHCI3), [a]^ - + 40° (c = 1, CHCI3); Ir(KBr) 730, 1030, 1100, 1200-1240, 1370, 1460, 1495, 1605, 1730, 2900, 3400 cm1. 2. példa N-dezmetil-N-(2-hidroxi-etil-oxi-metil)-leurozin N-dezmetil-N-(metoxi-metil)-leurozin nyerstermék (1,6 g) absz. diklór-metán (100 ml) és etilénglikol (1,4 ml) elegyében készült 0 °C-os oldatát intenzív keverés közben részletekben adagolt absz. éteres sósavoldattal pH = 2-3 értékre savanyítjuk. (A reakció során emulzió formájában vörös olaj csapódik ki.) Az átacetálozást VRK-n követjük (CH2Cl2-MeOH 20/3, Rf: kiind. anyag > termék). A reakcióidő 10-20 perc 0 “C-on. A reakció végpontján a savat telített kálium-karbonát-oldattal (20 ml) közömbösítjük, a vizes részt diklór-metánnal (kétszer 15 ml) extrabáljuk. Az egyesített szerves fázist vízzel (kétszer 15 ml) mossuk, majd szárítás után (MgS04) vákuumban bepároljuk. 1,4 g olajos terméket nyerünk, melyet oszlopkromatográfiával tisztítunk. Adszorbens: szilikagél 0,04 — 0,063 mm, VRK: CH2C12:20; oszlop 0 30 mm, L: 180 mm, CH2Cl2-ban MeOH: 2; oldás és bemosás: CH2C12: 20 + 80 ml; kifejlesztés: 1% MeOHCH2C12: 300 ml, eluálás: 3% MeOH-CH2Cl2: 200 ml; 5% MeOH-CH2Cl2: : 1100 ml; 7% MeOH-CH2Cl2: 200 ml; 10% MeOH-CH2Cl2: : 200 ml. A fenti úton 700 mg (37%) N-(2-hidroxi-etiloxi-metil)-leurozint nyerünk. Olvadáspont: 215 — 217 °C (amorf); QgH^N4Ou;[ujD = + 55°(c = 1, CHCI3), (urj^p = + 75° (c = 1,CHC13). 3. példa 17-Dezacetil-N-dezmetil-N-(2-hidroxi-etil-oxi-metil)-leurozin Az N-dezmelil-N-(2-hidroxi-etil-oxi-metil)-leurozin (150 mg, 0,17 mmól) 0,5 N nátrium-médiáiban (5 ml) készült oldatát 24 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk (VRK: CH2C12-Me- OH 20/2, Rf: kiind. anyag > termék). A bázist ekvivalens (0,15 ml) jégecettel közömbösítjük és az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot diklór-metánban (50 ml) oldjuk az oldatot telített kálium-karbonáttal (15 ml) kirázzuk, majd vizes (kétszer 10 ml) mosás és szárítás (MgS04) után vákuumban bepároljuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiával tisztítjuk. Kromatográfiás úton kapott 85 mg cím szerinti termék fizikai adatai: Olvadáspont: 189 — 191 °C (amorf); C^Hsg- N4Ofo; [u|d = +68° (c= 0,8, CHCI3), [urj^é “ f 90° (c= 0,8, CHCI3). 4, példa N-Dezmetil-N-(2-acetoxi-etil-oxi-metil)-leurozin Az N-dezmetil-N-(2-hiroxi-etil-oxi-metil)-leurozin (150 mg) absz. piridinben (2,5 ml) készült oldatát ecetsavanhidriddel (0,5 ml) szobahőmérsékleten kezeljük, az acetilezést VRK-n követjük (CH2Cl2-MeOH 20/2, Rf termék > kiind. anyag). A reakció végpontján (4 óra/25 °C) az oldószert 1,5 Hgmm/40 °C-on vákuumban íedesztiliáljuk, a maradékot diklór-metánban (40 ml) oldjuk, majd pH= 9,5-néí (tömény NH4OH) cxtrahálunk. A szerves fázist vízzel (kétszer 15 ml) mossuk, majd szárítás után (MgS04) vákuumban bepároljuk. A piridin nyomait petroléteres digerálással (kétszer 15 ml) távolítjuk el. 100 mg nyesterméket kapunk, melyei oszlopkromatográfiával tisztítunk. A fenti módon 58 mg (37%) N-dezmetil-N-(2-acetoxi-etil-oxi-metil)-leurozint nyerünk. Olvadáspont: 168-170 °C (amorf); C50H62- N4012; [a]D = +41° (c=- 0,65, CHC13), («1546» + 58° (c *= 0,65, CHCI3). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
