198945. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triciklusos piridon-származékok előállítására
1 HU 198945 B 2 zoll, toluolt vagy xilolt) alkalmazhatunk és a reakciói előnyösen az oldószer forráspontján hajthatjuk végre. A (11) általános képletű vegyidet és a (111) általános képitű vegyidet vagy fenil-vinil-szulfoxid reakciójakor — magasabb hőmérsékleten dolgozva — közvetlenül a megfelelő (I) általános képletű vegyülethez jutunk. Egy ily módon kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben utólagos átalakítással egy másik (I) általános képletű vegyületté alakíthatunk. Az (1) eljárás során az észterezett karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet hidrolízissel a megfelelő szabad karbonsavakká alakítjuk. A hidrolízist önmagában ismert módon hajtjuk végre. Előnyösen alkálifémhidroxid (pl. nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid) segítségével, kis szénatomszámú alkanolban (pl. metanolban vagy etanolvan) vagy egy kis szénatomszámú alkohol és víz elegyében hidrolizálhatjuk az észtereket. A reakciót célszerűen szobahőmérséklet és reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre, előnyösen a reakcióelegy forráspontján dolgozhatunk. Az (ii) eljárás során Rd helyén karboxilcsoporlot tartalmazó (I) általános képletű karbonsavat vagy reakcióképes származékát valamely (X) általános képletű aminnal reagáltatva a megfelelő, Rd helyén -CO-NR3R4 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű savamidot állítunk elő — ahol R3 és R4 jelentése a fent megadott. Amennyiben kiindulási anyagként (la) általános képletű szabad karbonsavai - ahol Ra, Rb, Re és a pontozott vonal jelentése a fent megadott — alkalmazunk, a reakciót előnyösen kondenzálószer (pl. N-metil-2-klór-piridinium-jodid) jelenlétében, inert szerves oldószerben, bázis jelenlétében hajtjuk végre. Oldószerként előnyösen aromás szénhirdogéneket (pl. benzolt, toluolt vagy xilolt) alkalmazhatunk. Bázisként pl. a fentiekben említett tercier aminokat használhatjuk. A (X) általános képletű aminnal bázis jelenlétében közvetlen reagálni képes reakcióképes savszármazékként pl. a megfelelő savkloridokat alkalmazhatjuk. Bázisként a fent említett tercier aminok alkalmazhatók. Az oldószer szerepét előnyösen aromás szénhidrogének (pl. benzol, toluol vagy xilol) vagy éterek (pl. dioxán) tölthetik be. A reakciót mindkét esetben előnyösen szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Az (iii) eljárás szerint Rd helyén -CO-NR3R4 általános képletű csoportot tartalmazó olyan (II általános képletű vegyületel, amelyben R3 és R4 a szomszédos nitrogénalommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy vagy két hidroxil- vagy hidroxil-(l -4 szénatomos alkil)-csoporttal helyettesített 1-azetidinil-, 1-pirrolidinil- vagy 4-morfolínil-csoportot képeznek, valamely (XII) általános képletű alkilezőszerrcl reagáltatunk és ily módon a megfelelő, Rd helyén -CO-NR3R4 általános képletű csoportot tartalmazó olyan (I) általános képletű kis tzénatomszámú alkil-étert állítunk elő, amelyben R3 és R4 a szomszédos nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsoldónak, egy vagy két 1—4 szénatomos alkoxi- vagy 1—4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal helyettesített 1-azetidinil-, 1-pirrolidinil- vagy 4-morfolinil-csoportot képeznek. A szabad hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület és a (XII) általános képletű vegyület reakcióját célszerűen inert szerves oldószerben (pl. N,N-dimetil-formamidban stb.) végezhetjük el és bázisként célszerűen erős bázisokat (pl. alkálifém-hidrideket vagy - hidroxidokat, pl. nálrium-hidridet, kálium-hidroxidot vagy nátrium-hidroxidot) alkalmazhatunk. Célszerűen 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. Az X helyén levő kilépő csoport előnyösen halogénatom (különösen klór-, bróm- vagy jódatom) vagy alkilvagy aril-szulfonil-oxi-csoport) (pl. metán-szulfonil-oxi- vagy p-toluol-szulfonii-oxi-csoport) lehet. A kis szénatomszámú alkil-éterek előállítása esetén X helyén kis szénatomszámú alkoxi-szulfonil-oxi-csoportol tartalmazó alkilezőszereket - azaz di-(kis szénatomszámú) alkil)-szulfátokat, pl. dimetil-szulfátot - is alkalmazhatunk. A (II) általános képletű kiindulási anyagok részben újak. Az. új (II) általános képletű vegyületeket pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (XXI) általános képletű vegyülelet - a képletben Rb, Re és a pontozott vonal jelentése a fent megadott — valamely (XXII) vagy (XXIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — a képletben X* és X2 jelentése halogénatom és R1 a fenti jelentésű. A (XXI) általános képletű vegyület és a (XXII) általános képeltű vegyület (ahol X1 előnyösen klőralomol és X' előnyösen brómatomot jelent) reakcióját szobahőmérsékleten, halogénezett szénhidrogénben (pl. kloroformban) hajthatjuk végre, majd bázikus aminnal (pl. trietilaminnal) kezeljük. A (XXI) és (XXIII) általános képletű vegyületek reakcióját előnyösen inert oldószerben (pl. acetonban, N,N-dimetilformamidban, dimetil-szulfoxidban stb.), szobahőmérsékleten hajthatjuk végre. A többi kiindulási anyag önmagukban ismert vegyületcsaládokhoz tartozik. Az (I) általános képletű vegyületek — mint már említettük - értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezek a vegyületek különösen kifejezett izomrelaxáns, szedatív-hipnotikus, antikonvulzív és/vagy anxiolítikus tulajdonságokat mutatnak és ugyanakkor toxieitásuk csekély. A fenti hatásokat az általánosan alkalmazott antipentetrazol-teszttel igazoljuk. A teszt során egereknek a teszt-vegyületet orálisan adagoljuk, majd 30 perc múlva 120 mg/kg íntraperitoneális dózisban Pentetrazolt fecskendezünk az állatokba. A Pentetrazol a meg nem védett állatokon 1 — 4 perc elteltével emprosthotonust és az első és/vagy hátsó végtagok tonikus görcseit idézi elő. Dózisonként 10-10 állatot alkalmazunk. A megvédett állatok összeszámlálása után az ED50 értéket a Probitmódszerrel határozzuk meg. ED50 értéknek azt 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
