198942. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 3-formil-ritamicin új hidrazon-származékainak, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására
1 HU 198942 B 2 val folyamatosan eltávolítsuk a rcakcióelegyből. A nyomást célszerűen úgy csökkentjük, hoy a des/tillációnál a hőmérséklet ne haladja meg a kb. 60 °C-ot, előnyösen a kb. 40 “C-ot. Hasonló körülmények között valósíthatjuk meg A kicserélődési reakciót egy inert szerves oldószerben, úgymint az előbb említettek egyikében, pl. dimetil-szulfoxidban. A b) eljárásváltozatot szintén önmagában ismert módon valósítjuk meg. Az (V) általános képletű reakciókomponenst a (IV) képletű 3-frifamicin S]-szulfonsawal előnyösen 1:1 —5:1 mólarányban, különösen kb. 1:1 —2:1 mólarányban reagáltatjuk, inert szerves oldószerben, úgymint az előbb említettek egyikében, előnyösen egy dipoláris oldószerben, pl. acetonilrilben, dimetilformamidban, hexametil-foszfor-triamidban, mindenekelőtt dimetilszulfoxidban, kb. 0 “C-70 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérséklet és 50 °C között. A reakciót előnyösen olyan oxidálószer jelenlétében valósítjuk meg, amely alkalmas a hidrokinonnak kinonná való oxidálására, így különösen mangán-dioxid jelenlétében, amikor is az oxidálószert és az (V) általános képletű hidrazonkomponenst kb. ekvimoláris arányban adagoljuk. A kiindulási anyagként alkalmazott (II) és (IV) képletű rifamicin-származékok ismert vegyületek. A (III) és az (V) általános képletű vegyületek szintén vagy ismertek vagy szokásos szintetikus szerveskémiai standard eljárások révén hozzáférhetők. így a (III) általános képletű bi- vagy triciklusos N-amino-piperazinok előállíthatók például úgy, hogy nitrozáljuk a következőkben definiált (VI) általános képletű, megfelelő, N-szubsztiluálatlan bí- vagy triciklusos piperazinokat (pl. in situ felszabadított salétromossawal, vagy nitrogén-dioxiddal [N2O4]); és a keletkezett nitrozamint ezt követően szokásos módon redukáljuk pl. egy komplex hidriddel, így különösen lítium-alumínium-hidriddel vagy katalitikus hidrogénezéssel. A (VI) általános képletű bi- és triciklusos piperazinok, amelyek képletében R1 —R4, m, n, X és Y a fentiekben megadott általános és előnyös jelentésű és W a fentiekben definiált R5 és R6 helyett áll, előállíthatók például egy egyszerű, általánosan alkalmazható szintézissel úgy, hogy egy (VII) általános képletű, mono- vagy biciklusos, nitrogéntartalmú heterociklusos-2-karbonsavésztert — amely (VII) általános képletben R0 1 — 4 szénátomos alkilcsoportot, előnyösen metil- vagy etilcsoportot jelent, és m, n, X és Y jelentése a fentiekben megadott - egy szubsztituálatlan vagy szubsztituált (VIII) általános képletű etilén-iminnel kondenzálunk - amely (VIII) általános képletben az R1 — R4 szubsztituensek jelentése a fentiekben megadott —, és a kapott (VI) általános képletű piperazonban, amelyben R‘-R4, m, n, X és Y a fentiekben megadott jelentésű és W oxocsoportot jelent, ezt az oxocsoportot szokásos módszerekkel R*és R6 szubsztitucnsekké alakítjuk (mind R5, mind R6 hidrogénatomot jelent), ezt az átalakítást redukcióval végezzük, pl. diboránnal vagy egy komplex hidriddel, így különösen lítium-alumínium-hidriddel. Az (V) általános képletű kiindulási anyagokat a (III) általános képletű N-amino-piperazinokból formaldehiddel olyan általános körülmények között nyerjük, amelyek a formaldehid-hidrazonok képzésére közismertek. A találmány szerinti eljárás primer reakcióelegyében egymás mellett lehet a végtermék mindkét oxidációs fokú változata, vagyis az S-sorozat 1,4-kinon-formája és az SV-sorozat 1,4- hidrokinon-formája. Célszerűen azonban a terméket e kettő közül csak egy formában, pl. bidrokinon-formában izoláljuk, pélául úgy, hogy az clegyel, mint ahogy a későbbiekben részletesebben leírjuk, egységesítjük úgy, hogy redukcióval csak a hidrokinon-formává (rifamicin-SV-származékká) vagy oxidációval csak kinon-formává (rifamicin-S-származékká) alakítjuk. Egy, az eljárás szerint kapott (I) általános képletű kinonnak, egy [Rif S] vegyületnek a kívánt esetben végrehajtott, találmány szerinti átalakítása a megfelelő hidrokinonná (Rif SV] vegyülelté, illetve egy az eljárás szerint nyert (I) általános képletű hidrokinonnak, egy [Rif SV] vegyületnek az átalakítása kinonná, [Rif S] vegyületlé vagy a mindkét vegyülettípust tartalmazó elegy egységesítése redukcióval, illetve oxidációval történik. Ezt az átalakítást végrehajthatjuk egy már izolált terméken, vagy sokszor előnyösebben, még a kívánt termék izolálása előtt. A redukciót elvégezhetjük egy redukálószerrel való kezeléssel, különösen olyannal, amely egy kinonnak a megfelelő hidrokinonná történő redukciójára alkalmas, úgymint alkálifém- (pl. nátrium)-ditionittal vagy hidroszulfittal, cinkkel és ecetsavval, vagy előnyösen aszkorbinsawal, az oxidációt pedig végrehajthatjuk egy oxidálószerrel való kezeléssel, különösen olyannal, amely egy hidrokinonnak a megfelelő kinonná történő átalakítására alkalmas, úgymint a levegő oxigénjével, hidrogén-peroxiddal, alkálifém- (pl. kálium)ferricianiddal, egy perszulfátsóval, pl. ammónium-perszulfáttal, vagy mangán-dioxiddal, és az oxidációt előnyösen bázikus körülmények között végezzük. A kinonok többnyire ibolyásvörös színű vegyületek, míg a hidrokinonok rendszerint sárga színűek, és jobban kristályosodnak. Kívánt esetben a sóképzést és az (I) általános képletű vegyületek felszabadítását sóikból szintén önmaában ismert, szokásos módon valósítjuk meg. így hidrokinonokat a megfelelő alkálifémsóvá úgy alakíthatunk át, hogy egy megfelelően alkálikusan reagáló veyülettel, különösen hidroxiddal, karbonáttal vagy bikarbonáttal kezeljük azokat; a sókat szabad hidrokinon-vegyületekké megsavanyítással, pl. szervetlen savval, így különösen hidrogén-halogeniddel alakíthatjuk át. A bázikusan reagáló (I) általános képletű végtermékeket savaddíciós sóikká, például sóképzésre alkalmas savakkal - így a fent említettek egyikével — alakíthatjuk át; elvileg fordítva, az (I) általános képletű vegyületeknek az ilyen bázikus alapformáját bázikusan reagáló szerekkel törté5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
