198939. lajstromszámú szabadalom • Eljárás neopodofillotoxin-benziléter származékok előállítására
1 HU 198939 B 2 A találmány tárgya eljárás az új, (VII) és/vagy (Vili) általános képletű neopodofillotoxin-benzil-éter-származékok előállítására. Az új vegyületek értékes köztitermékek a (X) általános képlett! podofillotoxin-származékok, ezen belül is az (I) általános képletű podofillotoxin előállítása során. A podofillotoxinnak és számos, vele rokon szerkezetű aril-tetralinnak citotoxikus, antineoplasztikus hatása van. Az új intermediereken keresztül előnyösebben állíthatjuk elő a neopodofillotoxini. Az új köztitermékek (VII), illetve (VIII) általános képletében R1 és R2 együtt metilén-dioxi-csoportot képez., , R és R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és R4 és R6 jelentése egymástól függetlenül 1 — 4 szénatomos alkoxiesoport. A (VII), illetve (Vili) általános képletű neopodofillotoxin-benziléter-származékokat úgy állítjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet — a képletben R , R2, R3, R4, R5 és R“ jelentése a fenti —redukálunk, és a reakcióelegyből elkülönítjük a (VII) általános képletű vegyületet és/vagy a (VIII) általános képletű vegyületet, és kívánt esetben a (VII) általános képletű vegyületet (VIII) általános képletű vegyületté alakítjuk. A (VII) általános képletű vegyületet gyenge bázis jelenlétében alakíthatjuk át (VIII) általános képletű vegyületté. A (VI) általános képletű kiindulási anyagot úgy alakítjuk át (VIII) általános képletű vegyületté, hogy a C4 karbonilcsoportot -20 “C és 20 ®C közötti hőmérsékleten redukáljuk, redukálószerként például LiBH4, NaBH4, NaBH3CN, LÍBHC2H5 vagy Zn(BH4)2 reagenst alkalmazunk. A (VOII) általános képletű vegyületek tulajdonképpen ennek a reakciónak a melléktermékeiként keletkeznek., A kiindulási anyagként alkalmazott (VI) általános képletű vgyülelek előállítását a T/47559 nyilvánosságrahozott szabadalmi bejelentésünkben ismertetjük. A (VIII) általános képletű neopodofillotoxinbenziléter-származékok felhasználását köztitermékként a neopodofillotoxin-származékok előállításában, s azokon keresztül podofilloloxinszármazékok előállításában a T/48888 és T/47114 számú nyilvánosságrahozott magyar szabadalmi bejelentéseinkben ismertetjük. Leírásunkban az "1 — 4 szénatomos alkilcsoport" és "1 — 4 szénatomos alkoxiesoport" megjelölés alatt 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-, illetve alkoxiesoportot értünk, úgymint metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-csoportot, illetve az alkilrészként ezeket tartalmazó alkoxicsoportokat. Ezek a csoportok előnyösen 1 vagy 2 szénatomot tartalmaznak. A találmány szerinti megoldást a következő nem korlátozó példával szemléltetjük. Az olvadáspontot Thomas-Hoover kapilláris olvadáspontmérőben határoztuk meg és korrigálatlanul adjuk meg. A proton NMR-spektrumot Bruker WM 360 spektrométeren vettük fel tetrametils/ilánt alkalmazva belső standardként. Az infravörös spektrumot Nicolet 5DX FT IR-spektrofotométeren vettük fel. A kromatográfiás elválasztást Woelm gyártmányú szililkagélen (0,04 — 0,063 mm) pillanatkromatográfiásan, vagy 0,4 mm-es E.Merck gyártmányú szilikagél lemezen (60F-254) hajtjuk végre. Példa d, 1- [ la ,2a ,30,4a 1-1,2,3,4-tetrahidro-6,7- -metiléndioxi-3-(benzil-oxi-metil)-4-hidroxi-l-(3.4.5-trimetoxi-fenil)-naftalin-2-karbonsavetilészter /(VII) általános képletű vegyület, amelyben R1 és R2 együtt metilén-dioxi-csoportot jelent, R3 jelentése etilcsoport, R4 és R6 egymástól függetlenül metoxiesoprotot jelent, R5 jelentése metilcsoport, és neopodofillotoxin-benziléter /(VIII) általános képletű vegyület, amelyben R1 és R2 együtt metilén-dioxi-csoportot képez, R3 jelentése etilcsoport, R4 és R6 jelentése egymástól függetlenül metoxiesoport, R5 jelentése etilcsoprot/. 400 mg (0,55 mól) d,l-[la,2a,3/?]-l,2,3,4-tetrahidro-3-(benzil-oxi-metil)-4-oxo-l-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-naftalin-2-karbonsav-etilészter 5 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 °C-on hozzáadunk 0,6 ml 2 M tetrahidrofurános lítium-[tetrahidro-borát(III)]-oldatot. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakciót telített ammónium-klorid-oldat adagolásával megszakítjuk. A terméket etil-acetáttal extraháljuk, és az etil-acetátos réteget nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer lepárlása után kapott maradékot szilícium-dioxi-lemezen kromatografáljuk (futtatás 10% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánnal), így 120 mg (43%) nepodofillotoxin-benzil-étert kapunk, amelynek olvadáspontja 194 — 196 °C. NMR-spektrum (ddeutero-kloroformban) delta: 2,96 (t, 1H, J = 4,5 Hz), 3,25 (m, 1H), 3,39 (dd, 1H, J = 7,9, 7,5 Hz), 3,55 (dd, 1H, J = 7,4, 7,2 Hz), 3,71 (s, 6H), 3,83 (s, 3H), 4,10 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 4,45 (s, 1H), 5,16 (d, 1H, J - 4,8 Hz), 5,96 (s, 2H), 6,21 (s, 2H), 6,42 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 7,29 (m, 5H). IR-spektrum (kálium-bromid-oasztillában): 1775,1590,1508,1330,1255,1125 cm'1. Elemanalízis a Cjg^sOgx^O összegképlet alapján: számított: C: 66,65, H: 5,77%; talált: C: 66,70, H: 5,54%. Egy másik, erősebben poláris sávból 70 mg (25%) d,l-[la,2a,3/3,4a]-l,2,3,4-tetrahidro-3-(benzil-oxi-metil)-4-hidroxi-l-(3,4,5-trimetoxifenil)-naftalin-2-karbonsav-etilésztert nyerünk ki, amelyet gyenge bázis jelenlétében nepopodofillotoxin-benziléterré alakíthatunk. NMR-spektrum (deutero-kloroformban) delta: 1,08 (t, 3H, J - 7,1Hz), 2,75 (m, 1H), 2,99 (dd, 1H, J- 11,9, 5,4 Hz), 3,50 (t, 1H, J-8,5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
