198937. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolo-pirazino-benzo-diazepin származékok, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198937 B 2 ét így alkalmasak a központi idegrendszer bizonyos megbetegedéseinek, például félelmi állapotoknak, depressziós és mániás állapotoknak a kezelésére, továbbá a gyomor- és bélrendszer betegségeinek, például fekélyeknek a kezelésére, mint például a magas vérnyomás és trombózis kezelésére. A jelen találmány szerinti vegyületeket, amelyek a központi szerotonin-2-receptorok szerotonerg működését gátolják, különösen hasznosnak tekintjük olyan értelemben, hogy szorongásoldó hatóanyagokként félelmi állapotok kezelésére alkalmasak, mégpedig különösen azért, mert a szorongásoldó hatás kifejtéséhez szükséges dózisokban igen kismértékű nyugtató vagy a teljesítményt befolyásoló hatást váltanak ki, vagy nincs is ilyen mellékhatásuk. Az (I) általános képletű vegyületeket és sóit az alábbi eljárással állítjuk elő: valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol R2 és R3 jelentése a fenti, R5 és R6 együttes jelentése oxocsoport, R7 jelentése azonos R1 fenti jelentésével, R8 és R9 jelentése egyaránt hidrogénatom, R10és R13 együttes jelentése oxocsoport, R12 és R13 jelentése egyaránt hidrogénatom, és R14 jelentése azonos az R4 jelentésére fent megadottal, és előnyösen hidrogénatom, adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített 1 — 4 szénatomos alkilcsoport, vagy (1 — 4 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport, valamely alkalmas, olyan redukálószerrel kezelünk, amely az említett oxocsoportokat metiléncsoporttá képes redukálni; és kívánt esetben — valamely (I) általános képletű vegyületet, amelyben R1 jelentése metil-csoport, olyan vegyületté alakítunk át, amelyben R3 jelentése hidrogénatom, vagy — egy vegyületet, amelyben R4 jelentése (1 — 4 szénatomosjalkoxi-karbonil-csopőort, olyan vegyületté alakítunk át, amelyben R4 jelentése karboxi- vagy hidroxi-metil-csoport, vagy — egy vegyületet, amelyben R4 jelentése hidrogénatom, olyan vegyületté alakítunk át, amelyben R4 jelentése formil-csoport, vagy — egy vegyületet, amelyben R4 jelentése formil-csoport, olyan vegyületté alakítunk át, amelyben R4 jelentése metil-csoport, és/vagy egy kapott sót a szabad vegyületté vagy egy másik sóvá alakítunk és/vagy egy kapott szabad vegyületet, amely egy sóképző csoportot tartalmaz, sóvá alakítunk. A fentiekben említett eljárást és utólagos átalakításokat a továbbiakban részletesen tárgyaljuk. Eljárás Alkalmas redukálószer előnyösen a diborán. További alkalmas redukálószerek például a komplex hidridek, például az alán, az alkálifémalumínium-hidridek, mint például a lítium-alumínium-hidrid, nátrium-tri-tercier-butoxi-alumínium-hidrid és a nátrium-bisz-(2-metoxi-etoxi alumínium-hidrid. Abban az esetben, ha R14 jelentése (rövidszénláncú)alkoxi-karbonil-csoport, akkor a diboránon kívül említett redukálószerek közül egyesek a (rövidszénláncú)alkoxi-karbonil-csoportot is redukálják. Kiindulási vegyületként előnyösek azok a (IIA) általános képletű vegyületek, amelyeket a jelen találmány szerinti előnyös vegyületekké lehet átalakítani, és különösen az olyan (IIA) általános képletű vegyületek, ahol R7 jelentése hidrogénatom vagy 1 — 5 szénatoraos alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom és R14 jelentése hidrogénatom, 1 — 4 szénatomos alkilcsoport vagy (1 — 4 szénatomos)alkoxi-karbonilcsoport. Ezeket a (IIA) általános képletű kiindulási vegyületeket például úgy állítjuk elő, hogy valamely rövidszénláncú alkil-észtert, például égy (V) általános képletű etil-észteri, ahol R2, R3 és R*4 jelentése a fenti és X jelentése egy lehasadó csoport, például klóratom, egy R7-NH2 általános képletű aminnal, ahol R7 jelentése a fenti, reagáltatunk. Ezeket az (V) általános képletű kiindulási vegyületeket például úgy állítjuk elő, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet, ahol a helyettesítők jelentése a fenti, azzal a megkötéssel, hogy az R14 csoportban adott esetben jelenlevő hidroxilcsoport kívánt esetben valamely, a hidroxilcsoport védésére alkalmas védőcsoporttal védett állapotban van, például a CI-CH2-CO-Cl képletű klór-ecetsav-kloriddal reagáltatjuk, majd az adott esetben jelenlevő védőcsoportot ezután eltávolítjuk. A (VI) általános képletű kiindulási vegyületeket például úgy állítjuk elő, hogy valamely (VII) általános képletű vegyületet, ahol a helyettesítők jelentése a fenti, például nátrium-hipofoszfittal (NaH2P02) 5%-os csontszenes palládium jelenlétében redukálunk. A (VII) általános képletű kiindulási vegyületeket például úgy állítjuk elő, hogy valamely (Vili) általános képletű vegyületet, ahol a helyettesítők jelentése a fenti, például foszfor-oxiklorid és foszfor-pentoxid segítségével intramolekulárisan gyűrűbe zárunk. E reakciót előnyösen olyan (VIII) általános képletű vegyülettel végezzük el, ahol R14 jelentése (1 — 4 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport. Ezt az R14 helyén szereplő (1 — 4 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoportot az eljárás egy későbbi lépésében átalakíthatjuk valamely más csoporttá, például karboxilcsoporttá, hidroxi-metilcsoporttá vagy más, hasonló csoporttá. A kiindulási (Vili) általános képletű vegyületeket például úgy állítjuk elő, hogy valamely (IX) általános képletű vegyületet egy bázis, például piridin jelenlétében, például elil-oxalii-kloriddal reagá Itatunk. A (IX) általános képletű vegyületeket viszont úgy állítjuk elő, hogy egy megfelelő, nitrocso-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
