198935. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos diazavegyületek és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198935 B 2 A kiindulási anyagként felhasznált 9(S)-[1(S)-etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino]-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2)diazepin-l(S)-karbonsav-tervier butilésztert a következőképpen állíthatjuk elő: A) 16 g finoman porított L-glutaminsav-7- -benzil-észter, 11 g finoman porított ftálsavanhidrid és 20 ml toluol elegyét keverés közben 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Ezután 50 ml toluolt adunk hozzá és az elegyct bepároljuk. További 80 ml toluol hozzáadása után az elegyet kristályosodni hagyjuk. Toluolos átkristálosítás után 15 g a(S)-(2-benziloxikarbonil-etil)-l,3-dihidro-l,3-dioxo-2-izoindol-ecctsavat kapunk. Op.: 96-98 °C; [a]20^-— 50,4’(c= 1, metanol). B) 56 g ar(S)-(2-benziloxikarbonil-etil)-l,3-di-oxo-2-izoindol-ecetsav és 500 ml vízmentes -dietil-éter elegyét 40 g foszfor-pentakloriddal szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. További 2 g foszfor-pentaklorid hozzáadása után az elegyet 30 percen át keverjük, az oldhatatlan anyagot szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot toluollal kétszer bepároljuk, majd 262 ml diklór-metánban oldjuk és jeges vízzel lehűtjük. Az elegyhcz keverés közben 44 g l-(benziloxi-karbonil)-hexahidro-3-piridazin-karbonsav-tercier butilészter és 262 ml diklór-metán oldatát adjuk, majd azonnal 420 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adagolunk be. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyjuk, majd etil-acetáttal hígítjuk és az emulzió elválásáig részlegesen bepároljuk. A szerves fázist vizes nátrium-dihidrogén-foszfátoldattal, vizes nátrium-karbonát-oldattal és nálrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 1040 ml metanolban oldjuk és atmoszférikus nyomáson 7,4 g 10%-os palládium—szén-katalizátor jelenlétében a hidrogénfelvétel abbamaradásáig hidrogénezzük. A katalizátort elválasztjuk és a szűrletet bepároljuk. 61 g nyers gamma(S)-[6- (tercier butoxikarbónil)-hexahidro-l-piridazinilkarbonil]-l,3-dioxo-2-izoindolin-vajsavat (2 diasztereomer) kapunk. Etilacetát és dietil-éter elcgyéből történő kristályosítás után 19 g S,S- izomert kapunk, op.: 132-134 °C; [ap5o = — 54,4° (c = 0,5, metanol). Szilikagélen történő krpmatografálás és dietil-éteres eluálás után kapjuk a 134-137 °C-on olvadó (etilacetát és dietil-éter elegyéből) S,R-izomert; [a]2^—6,2® (c = 0,5, n tanol). C) 2,2 g gamma(S)-(6S-(tercier butoxikarbonil)-hexahidro-l-piridazinil-karbonil]-l,3-dioxo-2-izoindolin-vajsav és 60 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát 0 °C-on 1,1 ml N-etil-morfolinnal és 1,1 g foszfor-pentakloriddal keverjük. Egy óra múlva további 0,2 ml N-etil-morfolint és 0,2 g foszfor-pentakloridot adunk hozzá, majd 5 óra elteltével újabb 0,15 ml N-etil-morfolint és 0,15 g foszfor-pentakloridot adagolunk be. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyjuk, majd bepároljuk, a maradékot 150 ml etil-acetáttal hígítjuk, az oldatot 1 n sósavval és nátrium•klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 2,4 g nyers oktahidro-6,10-dioxo-9(S)-ftálimido-6H-piridazo[ 1,2-a][ 1,2]diazepin- l(S)-karbonsav-tercier butilésztert kapunk. Szilikagélen történő kromatografálással és dietiléteres eluálással végzett tisztítás, majd etilacetát és dietil-éter elegyéből történő kristályosítás után 182 — 185 °C-on olvadó terméket kapunk; [aj20[> =• -80,0° (c= 0,5, metanol). D) 8,54 g oktahidro-6,10-9(S)-ftálimido-6H-piridazo] 1,2-a)[ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav-tercier butilésztert 85 ml etanolban szuszpendálunk és 2 ml hidrazin-hidrátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 20 °C-on 2,5 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 20 °C-on 1 órán át keverjük 2 n vizes ecetsavban, majd szűrjük. A szűrletet szilárd nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumot szárítjuk és bepároljuk. Gumi alakjában 5,9 g 9(S)-amino-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilésztert kapunk. E) 5,94 g 9(S)-amino-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilészter, 5,42 g etil-2-bróm-4-fenil-butanoát és 2,0 g trietil-amin 65 ml acetonitrillel képezett oldatát visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 17 órán át forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist egymásután 2 n vizes ecetsavval és vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk, majd bepároljuk. A maradékból szilikagélen történő kromatografálással és dietiléter/n-hexán eleggyel végzett eluálással 3,1 g 9(S)-[l(R)-etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino]oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilésztert (gumi alakjában) és 3,25 g 9(S)-[l(S)-etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino]-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilésztert (hexános kezelés után 55 — 58 °C-on olvadó fehér kristályok alakjában) izolálunk. Analízis: C26H37N306 képletre: számított: C: 64,1, H: 7,7, N: 8,6%; talált: C: 64,0, H: 7,7, N: 8,5%. NMR: íH (CDCI3): 300 MHz: (RSS) vegyület: 7,22 (5H, m), 5,27 (1H, dd, J = 3,5Hz), 4,54 (1H, dt, J = 5,13Hz), 4,1 (2H, m), 3,5 (1H, dd, J = 7,5, 12,5Hz), 3,4 (1H, dt, J == 13,10Hz), 3,1 (1H, t, J = 7,5Hz), 2,7 (2H, t, J = 7,5Hz), 2,66 (1H, eltűnik), 2,44 (2H, m), 2,26 (2H, m), 1,9 (4H, m), 1,65 (2H, m), 1,44 (9H, s), 1,27 (3H, t,J = 7,5Hz). (SSS) vegyület: 7,22 (5H, m), 5,28 (1H, dd, J - 3,5Hz), 4,58 (1H, dt, J = 5,13Hz), 4,145 (2H, m), 3,64 (1H, dd, J = 7,5, 12,5Hz), 3,4 (1H, dt, J»13,10Hz), 3,3 (1H, t, J-7,5Hz), 2,75 (3H, m), 2,44 (1H, m), 2,26 (2H, m), 1,9 (5H, m), 1,65 (2H, m), 1,44 (9H, s), 1,27 (3H, t, J -7,5Hz). 13. példa A 12. példában ismerteteti eljárással analóg módon 5,4 g 9(S)-[l(R)-etoxikarboniI-3-fenil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
