198935. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos diazavegyületek és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198935 B 2 metanol oldatához adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd 30 ml Zerolit 225 ioncserélő gyantára (H +-forma) visszük fel és 2% piridint tartalmazó vízzel eluáljuk. 0,48 g (61%) 8-(l-karboxi-4-fenil-butilaroino)-oktahidro-9-oxo-piridazo[l,2-a]piridazin-l-karbonsavat kapunk (B-racemát). A fehér szilárd anyag vizes metanolból történő kristályosítás után 213 °C-on olvad (bomlás). 6. példa A) 2,04 g 8-bróm-oktahidro-9-oxo-piridazo[l,2-a]piridazin-l-karbonsav-metüészter, 1,23 g metil-2-amino-5-metil-hexanoát, 0,71 g trietil-amin és 15 ml dimetil-formamid elegyét 60 °C- on 24 órán át, majd szobahőmérsékleten 458 órán keresztül keverjük. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot diklór-metán és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A viszszamaradó olajat szilikagélen extenzív kromalografálásnak vetjük alá. Előbb 0,35 g (14%) 8-(l-meloxikarbonil-4-metil-pentil-amino)-oktahidro-9-oxo-piridazo[ 1,2-a jpiridazin-1 -karbonsav-metilésztert (A-racemát; 81 — 84 °C-on olvadó fehér szilárd anyag; etil-acetát és n-hexán elegyébŐl), majd 0,15 g (6%) 8-(l-metoxikarbonil-4- metil-pentil-amino)-oktahidro-9-oxo-piridazo[1,2-a jpiridazin-1-karbonsav-me tilészlert kapunk (B-racemát, halványsárga olaj). NMR: óH (CDC13): "A" racemát: 0,88 (d, 6H, (CH3)2CH-), 1,0-3,8 (18H), 3,73 (s, 3H, - OMe), 3,74 (s, 3H, -OMe), 5,38 (m, 1H). "B" racemát: 0,87 (d, 6H, (CH3)2CH-), 1,1-3,5 (m, 19H), 3,74 (s, 3H, -OMe), 3,76 (s, 3H, -OMe), 5,40 (m, 1H). B) 156 mg nátrium-hidroxid és 8 ml víz oldatát 490 mg 8-(l-metoxikarbonil-4-metil-pentil-amino)-oktahidro-9-oxo-piridazo[l,2-a]piridazin-l-karbonsav-metilészter (A-racemát) és 8 ml metanol oldatához adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. A képződő oldatot 20 ml Zerolit 225 ioncserélő gyantára (H +-forma) visszük fel és 2% piridint tartalmazd vízzel eluáljuk. 210 mg (47%) 8-(l-karboxi-4- -metil-pentil-amino)-oktahidro-9-oxo-piridazo[l,2-a]piridazin-l-karbonsavat (A-racemát) kapunk. A fehér szilárd anyag víz és acetonitril elegyéből történő kristályosítás után 181 - 184 *C-on olvad (bomlás). Analízis: Ci<íH27N305 képletre: számított: C: 56,3, H: 8,0, N: 12,3%; talált: . C: 56,6, H: 8,05, N: 12,2%. 7. példa 48 mg nátrium-hidroxid és 3 ml víz oldatát 150 mg 8-(l-metoxikarbonil-4-metil-penlil-amino)-oktahidro-9-oxo-piridazo(l,2-a|piridazin-l-karbonsav-metilészter (B-racemát) és 3 ml metanol oldatához adjuk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük. A képződő oldatot 8 ml Zerolit 225 ioncserélő gyantára (H +-forma) visszük fel és 2% piridint tartalmazó vízzel eluáljuk. 66 mg (48%) 8-(l-karboxi-4- -metil-pentil-amino)-oktahidro-9-oxo-piridazo[l,2-a|piridazin-l-karbonsavat (B-racemát) kapunk. A fehér szilárd anyag víz és acetonitril elegyéből történő kristályosítás után 190-191 °C-on olvad (bomlás). Analízis Ci6H27N305 képletre: számított: C: 56,3, H: 8,0, N: 12,3%; talált: C:56,6, H: 7,8, N: 12,1%. 8. példa A) 2,91 g 8-bróm-oktahidro-9-oxo-piridazo[1 2-a)piridazin-l-karbonsav-metilészter, 3,5 g N -(3-fenil-propionil)-L-lízin-metilészter, 1,01 g trietil-amin és 10 ml dimetil-formamid elegyét 60 °C-on 18 órán át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot diklór-metán és telített vizes nátrium hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A viszszamaradó olajat szilikagélen kromatografáljuk és 9:1 arányú dietil-éter/metanol eleggyel eluáljuk. 2,6 g (52%) oktahidro-8-[l-metoxikarbonil-5-(3-fenil-propion-amido)-pcntil-amino|-9-oxo-piridazo[l,2-a]piridazin-l-karbonsav-metilésztert (2 diasztereomer) kapunk, halványsárga olaj alakjában. Analízis: C26H38N4Oó képletre: számított: C: 62,1, H: 7,6, N: 11,15%; talált: C: 62,4, H: 7,5, N: 11,3%. B) 480 mg nátrium-hidroxid és 20 ml víz oldatát 2,08 g oktahidro-8-[l-metoxikarbonil-5-(3- -fenil-propionamido)-pentil-amino)-9-oxo-piridazo[l,2-a|piridazin-l-karbonsav-metilészter (2 diasztereomer) és 20 ml metanol oldatához adjuk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át forraljuk. A kapott oldatot 40 ml Zerolit 225 ioncserélő gyantára visszük fel (H +-forma) és 2% piridint tartalmazó vízzel eluáljuk. 920 mg (48%) 8-[l-karboxi-5-(3-feni!-propionamido)-pentil-amino]-oktahidro-9-oxo-piridazo[l,2-a]piridazin-1-karbonsavat kapunk (2 diasztereomer, oltalmi körön kívüli vegyület). Fehér szilárd anyag (víz és acetonitril elegyéből). Analízis: C24H34N40() képletre: számítolt: C: 60,7, N: 7,2, H: 11,8%; talált: C:60,5, N: 7,0, H: 11,8%. 9. példa A) 1,75 g 8-bróm-oktahidro-9-oxo-piridazo[l,2-a|piridazin-l-karbonsav-melilészter, 2,46 g N-(benzil-karbamoil)-L-lizin-etilészter, 0,61 g trietil-amin és 10 ml dimetil-formamid elegyét 24 órán át 60 °C-on, majd szobahőmérsékleten 16 órán keresztül keverjük. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot diklór-metán és telített vizes nátrium-bidrogén-karbonát-oldát között megosztjuk. A szerves réteget elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat szilikagélen kromatografáljuk és 9:1 arányú diklór-metán/metanol eleggyel eluáljuk. Halványsárga olaj alakjában 1,14 g 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
