198929. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált pirazolo[3,4-d] piridin-3-on származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198929 B 2 cióképes, funkcionálisan átalakított karboxi-csoport (pl. savhalogenid vagy vegyes anhidrid) és A jelentése az előbbiekben megadott, kondenzáltatunk egy (Vili) általános képletű hidrazinnal vagy -NH-acilezett származékával (ilyen pl. az NHRpNHj — COOFj származék) — amelyben jelentése az előbbiekben meghatározott —, majd a kapott acilcsoporttal helyettesített hidrazidot deacilezzük. Kitüntetett (IXb) általános képletű kiindulási anyag az olyan, megfelelően kondenzált és helyettesített (IXb) általános képletű vegyület, amelyben X és Y’jelentése klóratom. A (IXa) általános képletű vegyületekben a gyűrűzárást, a c) eljárás szerint, előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy ezeket kb. 120 °C és 300 °C, előnyösen 200 °C és 250 °C közötti hőmérsékletre melegítjük, célszerűen ugyancsak az előbbiekben említett közömbös oldószerek jelenlétében, pl. difelniléter-bifenil eutektikumban. A c) eljárás kiindulási anyagaiként szolgáló (IXa) általános képletű vegyületeket előnyösen úgy állítjuk elő, hogy 4-halogén-ciklo(b)piridin- 3-karbonsav-halogenideket Rj-aminokkal kondenzáltatunk, majd a terméket egy 0-(rövidszénláncú)-alkil(-hidroxil-aminnal) egy rövidszénláncú alkoxi-aminnal vagy egy alkálifém-azidda) kondcnzállatjuk. A c) eljárás (IXa) általános képletű kiindulási anyagai előállíthatok a (XI) általános képletű vegyületekből vagy tautomerjeikből is. E képletben A és Rj jelentése az (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban az előbbiekben megadott. Ezeket a vegyüelteket először a megfelelő 4-halogén-ciklo(b)piridin-származékokká alakítjuk át, majd az olyan (IXa) általános képletű vegyületekel állítjuk elő, amelyekben X jelentése rövidszénláncú alkoxi-amino- vagy -azido-csoport és Y jelentése -NHRj. A (XI) általános képletű vegyületeket azután pl. úgy állítjuk elő, hogy a (IXa) általános képletű vegyületeket — amelyekben A jelentése az előbbiekben megadott, X jelentése hidroxiesoport és Y jelentése rövidszénláncú alkoxiesoport — R1-NH2 általános képletű aminokkal kondenzáltatjuk — e képletben Rj jelentése az előbbiekben megadott —, a szakember számára jól Ismert aminolitikus körülmények között, előnyösen egy bázis (pl. tri-izobutil-alumínium) jelenlétében, célszerűen körülbelül szobahőmérsékleten, közömbös oldószerben, például tetrahidrofuránban, metilén-kloridban vagy toluolban. A (XI) általános képletű vegyületek, alkáli - fémsóik és savaddiciós sóik, amelyeket az előbbiekben az (I) általános képletű vegyületek savaddiciós sóival kapcsolatban említett, gyógyászati szempontból elfogadható szervetlen vagy szerves savakkal állíthatunk elő — melyek azonban nem tartoznak a találmány körébe — benzodiazepin receptor moduláló aktivitást mutatnak, így hasznosak idegrendszeri megbetegedések, pl. szorongás és görcsös állapotok kezelésére. A benzodiazepin receptorhoz való kötődést, az anxioliiikus, görcsellenes vagy benzodiazepin antagonsita és/vagy agonista aktivitást in vitro és in vivo a metodikát alkalmazva határozzuk meg, amelyet az (I) általános képletű vegyületekkeí kapcsolatban leírtunk. Az in vitro receptor-kötődési vizsálati eljárás esetében a (XI) általános képletű vegyületeket kb. Iö 'M — kb. 1G'9M tartományba eső koncentrációban alkalmazzuk. Az in vivo vizsgálatok esetében az alkalmazott dózis kb. 0,1 és 200 mg/kg'nap, előnyösen kb. 0,5 - 50 mg/kg/nap, célsze: rűen kb. 1 —30 mg/kg/nap között változhat. A (XI) általános képletű 4-hidroxi-3-karbamoil ciklo(b)piridin vegyületek egy jellegzetes képviselője, az 5H-7,8-dihidro-4-hidroxi-3-(N-2- pir dil karbamoil)-tipirane|4,3-b]piridin IC50 értéke körülbelül 8 nM a benzodiazepin receptorhoz való kötődést vizsgáló tesztben. Kitüntetettek azok a (XI) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóik, amelyekben A a két szénatommal együtt, amelyekhez kapcsolódik, kondenzált ciklopenteno-, ciklohepteno-, dihidro-4,3-tiopirano-, S-mono- vagy -dioxodihidro-4,3-tipirano-, dihidro-4,3-pirano-, tetrahidro-4,5-liepino- vagy S-mono- vagy -dioxi-tetrah:dro-4,5-liepino-csoporlot jelent, Rí jelentése 1 —4 szénatomos alkil-, helyettesbe! len vagy 1 -4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal egyszeresen helyettesített fenilcsoportot vagy piridií- vagy kinolil-csoporlot jelent. A (XI) általános képletű vegyületek közül kitüntetettek továbbá azok — és gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóik —, amelyekben A jelentése a két szánatommal együtt, amelyekhez kapcsolódik, kondenzált ciklohexenocsoport, R1 jelentése 1 — 4 szénalomos alkil-, helyeltesítellen vagy 1 -4 szénatomos alkil-, 1 — 4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal egyszeresen helyettesített fenilcsoport vagy piridil- vagy kinolil-csoport. A (X) általános képletű vegyületek ciklizálását, a d) eljárás szerint, előnyösen erős aprotikus kondenzáltatószerekkel hajtjuk végre — amilyen pl. a polifoszforsav-(rövidszénláncú)-alkilészter, — előnyösen közömbös oldószerek — pl. halogénezett alifás szénhidrogének, pl. 1,1,2,2-tetraklór etán — jelenlétében. A d) eljárás (X) általános képletű kiindulási anyagait — amelyeket a d) eljárással kapcsolatban meghatároztunk 0 ismert módszerek szerint állíthatjuk elő, pl. oly módon, hogy egy 1- aril-pirazolidin-3,5-diont egy (X) általános képletű kiindulási anyaggal kondenzáltatunk, amelyben W jelentése hidrogénatom és Z jelentése formdesoport. A kiindulási anyagként használható említett N-formilén-amin-származékokat pl. a Compt.Rend. 264, 333. oldal, (1967) helyen írtak szerint állíthatjuk elő. A (X) általános képletű vegyületek ciklizálását, az e) eljárás szerint, előnyösen szokásos molekulasziták és/vagy katalitikus mennyiségű sav, pl. sósav jelenlétében hajtjuk végre. A megfelelő (X) általános képletű 3-helyette-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
