198929. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált pirazolo[3,4-d] piridin-3-on származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198929 B 2 24. példa 1000 kapszulát állítunk elő, amelyek mindegyike 25 mg aktív komponenst tartalmaz. összetétel 2-(p-klór-fenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidro tiopirano[4,3-b]pirazolo[3,4-d] piridin-3-on 25,0 g laktóz 207,0 g módosított keményítő 80,0 g magnéziumsztearát 3,0 g Eljárás: Valamennyi port 0,6 mm nyílású szitán vezetjük át. Ezután a gyógyhatású anyagot megfelelő mixerbe adagoljuk és először a magnéziumsztearáttal, majd a lektózzal és a keményítővel keverjük össze, amíg homogén elegyet nem kapuk. 315 mg ilyen keverékkel kemény zselatin kapszulákat töltünk meg, kapszulatöltő berendezés segítségével. Hasonló módon kapszulákat állítunk elő, amelyek az előbbiekben tárgyalt és példával szemléltetett más vegyületekből - ideértve az (IA) vagy (IB), (II)-(VII) és a (XI) általános képletű vegyületeket is — 10 — 200 mg-ot tartalmaznak. Egy ilyen vegyület pl. az 5H-7,8- dihidro-4-hidroxi-3-(N-2-piridil-karbamoil)tiopirano[4,3-b]piridin. 25. példa 1,5 g 4-klór-5,6,7,8-tetrahidro-kinolin-3-(N-p-klór-fenil-N-trifluor-acetmido)-karboxamidot minimális mennyiségű 50%-os tetrahidrofuránban oldunk és az oldat pH-ját lítiumhidroxid hozzáadásával 10-re állítjuk be. Az elegyet szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük, a tetrahidrofurán zömének eltávolítására betöményítjük, a maradékot diklórmetánnal mossuk és híg sósav hozzáadásával pH 3-ra állítjuk be. A képződött csapadékot szívatással összegyűjtjük és preparatív vékonyrétegkromatográfiával tisztítjuk, szilikagélen, kifejlesztő oldószerként 70:30:3 toluol:etanol:cc. ammóniumhidroxid elegyet alkalmazva. így 2-p-klór-feil-2,3,6,7,8,9-hexahidro-pirazolo[4,3-c]kinolin-3(5H)-ont kapunk, o.p. 308 — 310 °C (8a) példa — szabad bázis). A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 1,8 g béta-tri(luor-acetil-p-klói-fenil-hidrazint 100 ml tetrahidrofuránban oldunk és jéggel való hűtés közben ho: őadunk 0,06 g lítiumhidroxidot. Az elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük; így oldat képződik. Egy másik edényben 1,9 g 4-klór-3-klór-karbonil-5,6,7,8-tetrahidro-kinolin-hidrokloridot 100 ml tetrahidrofuránban oldunk, hozzáadunk 0,06 g lítiumhidridet a nedvesség kizárása mellett, 1 perc alatt, 10 °C-on és ezt az oldatot 10 ml-es részletekben hozzáad; iuk az előbbi oldathoz. Az elegyet 18 órán át st >bahőmérsékleten keverjük, majd 8 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. így 4-kIór-5,6,7,8-tetrahidro-kinolin-3-(N-p-klór-fenil-N-trifluor-acetamido)-karboxamidot kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. 26. példa 1.0 g l-(p-klór-fenil)-4-[(l-cikloheptenil)-amino-metilén]-pirazolidin-3,5-dion, 3,0 g etilpolifoszfát és 14 ml 1,1,2,2-tetraklór-etán keverékét 18 órán ál visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldatot 15 ml IN vizes nátriumhidroxid oldalra öntjük és a szerves réteget preparatív szilikagél lapokon kromatografáljuk, eluálószerként 80:20:1 toluol:etanol:cc. ammóniumhidroxid oldat alkalmazásával. így 2-p-klór-fenil- 2,3,5,6,7,8,9,10-oktahidro-ciklohepta(b)pirazolo|3,4-d)piridin-3-ont kapunk, amelyet etanolos sósav-oldatból való át kristályosítással hidrokloriddá alakítunk. O.p. 272-275 “C (9a/ példa). A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 2.0 g l-(p-klór-fenil)-pirazolidin-3,5-dion (N. Yokoyama, 4,312,870 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 1982), 2,8 g ortohangyasav-trielilészter és 1,15 g 1-cikloheptenil-limin [O.N. Chupakin et al., Zh.Org.Khim. lő, 1064 (1980)] keverékét 30 ml etanolban 15 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldatot lehűtjük, szűrjük és mossuk. így l-(p-klór-fenil)- 4-[(l-cikloheptenil)-amino-metilidén]-pirazolidin-3,5-diont kapunk. 27. példa 0,35 g l-(p-klór-fenil)-3-(2-dietil-amino-5- -metil-l-ciklohexenil)-4-(dimelil-amino-metilén)-4,5-dihidro-pirazolo-5-ont és 2,7 g száraz ammóniumacetátot 25 ml absz. etanolban oldunk és az oldatot 18 órán át kevertetve visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Szobahőmérsékletre való hűtés során a reakcióelegyből sárgaszínű szilárd anyag válik ki, amelyet összegyűjtünk és etanolos sósavból átkristályosítunk. így 2-p-klórfenil-8-metil-2,3,6,7,8,9-hexahidro-pirazolo[4,3-c]kinolin-3(5H)-on-hidrokloridot kapunk, o.p. 331-333 °C (8. példa). A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: Egy 4-metil-ciklohexanonból és dietil-aminból előállított enamint etil-malonil-kloriddal reagáltatunk, az irodalomban leírt módszer szerint ÍR.F. Abdulla et al., Syn.Comm. 7, 313 (1977)]. így 2-(etil-maIonil)-l-dietil-amino-4-metil-l-ciklohexént kapunk. 2,9 g ilyen vegyületet és 1,5 g p-klór-fenil-hidrazint 40 ml toluolban oldunk és az oldatot 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, vízleválasztó alkalmazása mellett. A keveréket bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 2% metanolt tartalmazó diklórmetán alkalmazásával. így 1- -(p-klór-fenil)-3-(2-dietiI-amino-5-metil-l-ciklohexenil)-4,5-dihidro-pirazol-5-ont kapunk. Ebből az anyagból 1,2 g-ot 15 ml dimetilformamid-dimetilacetálban oldunk és az oldatot szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A sötétszínű reakcióelegyet jeges vízre öntjük, a csapadékot vákuumban szívatással szűrve összegyűjtjük, etilacetátban felvesszük, vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. Cserszlnű szilárd 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
