198929. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált pirazolo[3,4-d] piridin-3-on származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198929 B 2 19. példa 0,3 g 4-(0-metil-hidroxilamino)-3-(N-p-klórfenil-karbamoil)-5,6,7,8-tetrahidro-kinolin és 15 ml eutekiikus difeniléter-bifenii elegy keverékét 2 órán át nitrogén atmoszférában 240 °C-on tartjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, nagyvákuumban betöményítjük és a maradékot 100 ml petroléterrcl hígítjuk, majd szűrjük. Az összegyűjtött szilárd anyagot 15 ml dietiléter és 3 ml 2N vizes nátriumhidroxid elegyével keverjük 1 órán át, az oldhatatlan anyag eltávolítására a keveréket szűrjük és a szűrlet rétegeit szétválasztjuk. A vizes fázist 0,3 g ammóniumkloriddal kezeljük; így sárga csapadékot kapunk, amelyet összegyűjtünk és sósavat tartalmazó izopropanolból átkrislályosítunk. így 2-p-klór-fenil-2,3,5,6,7,8,9-hexahidro-pirazolo[4,3-c]kinolin-3(5H)-on-hidrokloridot kapunk; o.p. 284 °C. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 1,0 g 3-(N-p-klór-fenil-karbamoil)-4-hidroxi-5,6,7,8-ietrahidro-kinolin (17a. példa) és 25 ml -foszforoxiklorid keverékét 3 órán át 80 °C-on tartjuk; így tiszta oldatot kapunk, amelyet szárazra párolunk. A maradékot 400 ml, jéghideg, 2N vizes nátriumhidroxidot és diklórmetánt 1:1 arányban tartalmazó eleggyel kezeljük. A szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk és bepároljuk; így 4- -klórr3-(N-p-klór-fenil-karbamoil)-5,6,7,8-tetrahidro-kinolint kapunk. Ebből 0,6 g, 1,0 g 0-metii-hidroxilamin-hidroklorid és 1,65 g diizopropil-etilamin keverékét kisnyomású edényben 18 órán át 100 °C-on tartjuk. A lehűtött keveréket vízzel eldörzsöljük, tetrahidrofuránban oldjuk, szárítjuk és bepároljuk. így a 4-(0-metil-hidroxilamino)-3-(N-p-klór-fenil-karbamoil)-5,6,7,8-teírahidro-kinolint kapjuk. 20. példa 0,6 g 4-klór-5,7-dihidro-tieno[3,4-b]piridin-3- -karbonsav-etilészter, 0ü,35 g p-klór-fenilhidrazin és 10 ml n-butanol keverékét 24 órán át viszszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot további 0,35 g p-klór-fenilhidrazint és 10 ml N-metil-2-pirrolidont adunk és a keveréket 18 órán át 150 °C-on tartjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml 2N NaOH-dal és 40 ml éterrel kezeljük. A lúgos réteget elkülönítjük és a pH-t 6,5-re állítjuk be; ekkor szilárd anyag válik ki, amelyet metanolban oldunk. Az. oldatot aktív szénnel derítjük és betöményítjük, ekkor kristályos anyag válik ki. Metanolból való átkristályosítással 2-(p-klór-fenil)-2,3,6,8-tetrahidro-tieno[3,4-b]pirazolo[3,4-d]piridin-3(5H)-ont kapunk. O.p. 330 °C felett; IR (cm*1): 1600, 1570, 1470, 1000, 931, 835, 830 és 762. Ez olyan (I) általános képlett! vegyületnek felel meg, amelyben Rí * p-klór-fenil-csoport és A jelentése, a két kapcsolódó szénatommal együtt, -CH2-S-CH2-csoport. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 102,16 g 3-oxo-tetrahidro-tiofén (amelyet a Recueil 83, p. 1160, 1964 szerint állítottunk elő), 187,22 g aminometilénmalonsav-dietilészter, 1 g p-loluolszulfonsavmonohidrát keverékét 1500 ml toluolban oldjuk és az oldatot 60 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, a reakció során keletkezett vizet Dean-Stark csapdába gyűjtve össze. Lehűlés után az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot oly módon tisztítjuk, hogy 5 kg szilikagélen szűrjük ál, 57% hexán-43% etilacetát oldószereleggyel. Az oldószer ledesztillálása után szilárd anyagot (o.p. 95 — 96 °C) kapunk, amely NMR analízis segítségével N-(2,5-dihidro-3-tienil)-aminometilén-malonsav-dietilészter és N-(4,5-dihidro-3-tienil)-aminometilén-malonsav dietilészter 1:1 arányú keverékeként azonosítható. A termék-elegyből 20,3 g-ot 100 ml Dowlherm1* A-ban szuszpendálunk és a szuszpenziót 250 °C-ra melegítjük. 2 órán át 250 °C- on való állás után a lehűlt oldatot 1 liter 1:1 éter:hexán eleggyel hígítjuk és a kapott csapadékot szűréssel eltávolítjuk. Az izomer termékek 1:1 keverékét pillanai-kromatográfiával választjuk szét, 800 g szilikagélen. Az eluálást 96:4 diklórmetán:metanol eleggyel végezzük. így 4- hidroxi-6,7-dihidro-lieno|3,2-b]piridin-3-karbonsav-etil-és/tert kapunk, amelynek o.p.-ja 9:1 metilénklorid metanol elegyből álkristályosítva 252 — 253 °C, és 4-hidroxi-5,7-dihidro-tieno[3,4- bJpiridin-3-karbonsav-etilésztert, amelynek o.p.ja ugyancsak 9:1 metilénklorid-metanol elegyből való átkristályosítás után 258 — 259 °C. 2.25 g 4-hidroxi-5,7-dihidro-tieno|3,4-b]piridin-3-karbonsav-etilészlert 10 m foszforoxiklóridban oldunk és az oldatot 1 órán ál nitrogén atmoszférában visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után a reagens feleslegét csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot 40 ml diklórmetánban oldjuk és 20 ml 2N NaOH oldattal, majd 20 ml vízzel mossuk. Vízmentes magnéziumszulfát felett való szárítás után a szerves réteget 500 mg aktív szénnel kevertetjük, szűrjük és bepároljuk. így 4-klór-5,7-dihidro-tieno[3,4- b]piridin-3-karbonsav-etilésztert kapunk, o.p. 84-86 °C (étenpentán elegyből átkristályosítva). 21 példa 450 mg 4-klór-6,7-dihidro-tieno[3,2-b]piridin-3 karbonsav-etilészter, 510 mg p-klór-fenilhidra/in és 15 ml n-butanol keverékét 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot telített vizes NaHC02 oldattal, majd éterrel dörzsöljük el. A szilárd anyagot metanolban oldjuk, aktív szénnel derítjük és betöményítjük; ekkor kristályok válnak ki. Ezt az anyagot metanolból átkristályosítjuk, így világossárga kristályok alakjában a 2-(p-klór-fenil)-2,3,- 6,7-tetrahidro-tieno[3,2-b]pirazolo[3,4-d]piridin-3(5H)-on-hidrátol kapjuk, o.p. 304 — 305 ®C (olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben R jelentése p-klór-fenil-csoport és A jelentése -S-CH2-CH2-csoport). A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 2.25 g 4-hidroxi-6,7-dihidro-tieno[3,2-b]pirídin-3-karbonsav-etilésztert (l.a 20. példát) 10 ml foszforoxikloridban oldunk és az oldatot 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
