198928. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidro-béta-karbolin származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198928 B 2 Számos tényező ismeretes, amely kiváltó okként toxikus májkárosodást, májgyulladást és zsírmájat idéz elő. Az ezekben a betegségekben megfigyeli alapvető változások: a májsejtek elhalása, mezenhimális reakció és zsírfelhalmozódás. Az elhalás jellege a kiváltó tényezőtől függ és a következőképpen osztályozható: centrilobuláris, periportális és diszkrét lobuláris. A centrilobuláris elhalást kísérletesen széntetrakloriddal indukáljuk és a májkárosodás mértékét úgy határozzuk meg, hogy mérjük a máj súlyát és szabadszemmel figyeljük a máj színét. A periportális és a diszkrét lobuláris elhalást — amelyek mezenhimális reakcióval társulnak — allilalkohollal, illetőleg D-galaktózainnal váltjuk ki, és a májkárosodás mértékét a vérplazma glutaminsav-piroszőlősav-transzamináz (GPT) és glutaminsavoxálecetsav-transzamináz (GOT) aktivitásának meghatározása segítségével állapítjuk meg. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek kivételes aktivitást mutatnak különböző májbetegségek gyógyítása terén (ideértve a megelőzést és az enyhítést is). Különösen ilyenek a következők: centrilobuláris elhalással, periportális nekrózissal, diszkrét lobuláris elhalással és mezenhimális reakcióval összefüggő májbetegségek, zsírmáj, gyógyszer által kiváltott májbetegségek és vértolulásos májgyulladás. Ennek megfelelően a találmány szerinti vegyületek előnyösen alkalmazhatók terápiás vagy profilaktikus szerként májbetegségek esetében, emberen és az állatgyógyászat területén és különböző betegségek kezelésére vagy megelőzésére használják ezeket, amilen a vírusos májgyulladás, a gyógyszer által kiváltott májbetegség, alkoholos májgyulladás, zsírmáj, sárgaság és a végső szintóma, azaz a májzsugor. A találmány szerinti vegyületek ezenkívül alacsony toxicitás mellett, ennélfogva nagy biztonsággal stimulálják a májfunkciót. Amikor pl. a találmány szerinti vegyületeket — pl. a metil-(3S)-3-hidroximetil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-karbolin-2-karbo-ditioátot, metil-(3R)-3-hidroximetil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-karbolin-2-karbo-ditioátot, metil-(lS,3S)-3- -hidroximetil- 1-metil- 1,2,3,4-tetrahidro-betakarbolin-2-karbo-ditioátot vagy metil-(lR,3R)-3-hidroximetil-l-metil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-karbolin-2-karbo-ditioátot — orálisan egereknek adjuk be, 1500 mg/kg dózisban, a bevitelt követő 7 napos megfigyelési időszak alatt nem észleljük egerek elhullását. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek ezenkívül gátolják zsírperoxidok nem kívánt képződését. Ismeretes, hogy az emlős fajták szöveteiben a zsírperoxid szint a korral emelkedik és a sejtek elhalását, vagy károsodását okozza, amely a sejt-permeabilitás ezzel járó változásával függ össze. A zsírperoxidokról továbbá azt is feltételezik, hogy ezek képezik a primer etiológiai tényezőt a szélütés előidézésében [Stroke, 10,3, p. 323 — 326 (1979)]. Ennélfogva az (I) általános képletű vegyületek a lipid peroxid szintek javítására használhatók fel idősebb egyénekben. Ha a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket és sóikat gyógyszerként alkalmazzuk, ezek orálisan vagy parenterálisan (pl. intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután úton) alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik dózisa a betegek kora, súlya és állapota, a betegség súlyossága és hasonló tényezők függvényében változhat, de rendszerint a kb. 0,01-250 mg/kg/nap, előnyösen a 0,1 — 50 mg/ /kg/nap tartományban helyezkedik el. Különösen kitüntetett dózis az (I) általános képletű vegyületek orális adagolása esetében a kb. 0,1 — 250 mg/kg/nap, különösen a 0,5 - 50 mg/kg/nap tartományba eső valamely dózis. Az (I) általános képletű vegyületek és bázisokkal akotott sóik szokásos gyógyszerkészítmények alakjában alkalmazhatók, a szokásos gyógyászati vivőanyagokkal vagy hígítókkal keverve, amelyeket az orális vagy parenterális készítmények előállításához rendszerint alkalmaznak. A vivőanyagok közé tartozik pl. a zselatin, laktóz, glukóz, nátriumklorid, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok stb. A gyógyszerkészítmények lehetnek szilárdak — így tabletták cukorbevonatos tabletták, pirulák vagy kapszulák —, vagy folyékonyak, így oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. Ezek a készítmények sterilezhetők. Kívánt esetben ezenkívül különböző segédanyagokat, stabilizálószereket, nedvesítőszereket, emulgeálószereket vagy más adalékokat adhatunk a készítményekhez. A találmányt a következő kísérletekkel és példákkal szemléltetjük. A találmány azonban nem fogható fel úgy, hogy ezekre korlátozódik. A, leírásban és az igénypontokban az "alkil" kifejezés 1 — 10 szénatomos alkilcsoportot jelent; a "rövidszénláncú alkil", rövidszénláncú alkoxi" és "cikloalkil" jelző 1 — 4 szénatomos alkilcsoportra vonatkozik, illetőleg 1 — 4 szénatomos alkoxicsoportot és 5 — 6 szénatomos cikloalkilcsoportot jelöl. 1. kísérlet Védelem széntetrakloriddal kiváltott akut máj toxicitás ellen Módszer: A vizsgálandó vegyületet 0,5%-os karboximetilcellulóz oldatban szuszpendáljuk és a szuszpenziót (kísérleti vegyület: 100 mg/10 ml/kg) orálisan visszük be ddY hím egereknek (kor: 5 — 6 hét, súly: 25 — 30 g, 1 csoport 3 egérből áll) és az állatokat éheztetjük. 3 óra elteltével olivaolajos széntetraklorid oldatot adagolunk be orálisan, 50 pl/5 ml olivaolaj/kg dózisban. 3 óra elteltével az előbbi dózisban ismét orálisan beadagoljuk a vizsgálandó vegyületet. 24 órával a CCÍ4 bevitel után mérjük az állatok súlyát, majd elpusztítjuk ezeket. A májat azonnal kivesszük, lemérjük és makroszkópos vizsgálatnak vetjük alá. Kontrollként rendszerint 0,5%-os karboximetilcellulóz oldatot és olívaolajat adagolunk orálisan az állatoknak, a vizsgálandó vegyület szuszpenziója és a CCI4 oldat helyett. Ezenkívül a CCI4 kontroll csoportnak adagoljuk a CCI4-0S oldatot és a 0,5%-os karboximetilcellulóz oldatot. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
