198924. lajstromszámú szabadalom • Eljárás omega-helyzetben heterociklusos gyűrűt tartalmazó N-alkil-benz-[CD]indol-2 aminok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198924 B 2 -amin-seszkvi-fumarát 110(2) N-/3-(3-piridinil)-propil/-bcnz[cd)indol-2-arain-fumarát N-/4-(2-piridinil)-butil/-bcnz[cd]indol-2-amin--scszkvi-iumarát 93(2) 106(2) N-/2-(4-piridinil)-etil/-benz[cd]indol-2-amin-seszkvi-fumarát 115(2) N-/2-(2-piridinil)-etil/-benz[cd]indol-2-amin-fumarát 137(2) N-/5-(3-piridinil)-4-pentil/-benz[cd]indol-2-amin--seszkvi-fumarát 140(2) N-/3-(3-piridinil)-butil/-benz(cd)indol-2-amin 110(2) N-/2-metil-3-(3-piridinil)-propil/-benz[cd]indol-2--amin-fumarát 124(1) 6,8-diklór-N-/4-(3-piridinil)-butil/-benz[cdJindol-2-amin 102(2) 6-bróm-N-/4-(3-piridinil)-butil/-benz[cd]indol-2-amin-dthidroklorid 99(2) N- {2-/(2-piridinil-metil)-tio/-eti}-benz[cdJindol-2--amin-fumarát 143(2) N-(benz[cd]indol-2-il)-N-/4-(3-piridil)-butil/-3-trifiuor-melil-benzámid 115(1) N-/l-(4-klór-fenil)-2-(lH--l,2,4-triazol-l-il)-etil/-benz[cd]indol-2-amin•fumarát 142(2) N-/3-( lH-pirazol- 1-il)-propil/-benz[cd]indol-2-<-&min-fumarát 141(2) N-/benz[cd]indol-2-il/-N--/3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)•propiV-acetamid 118(2) N-(2-tienil-metil)-benz(cd]indol-2-amin-fumarát 141(2) N-(2-furanil-melil9-benz[cdjindol-2-amin-fumarát 142(2) N-/2-(lH-imidazol-l-il)-etil/benz[cd]indol-2 -amin 101(2) N-/3-(4-metil-2-tiazolil)-propil/-benz[cdjindol-2 -amin-fumarát 122(2) A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek továbbá szívvédő hatásúak azáltal, hogy antiarritmiás hatást fejtenek ki, miként ez a következő kísérletből kitűnik. 300 - 500 g tömegű, hím tengerimalacokat (a Summit View Farms, Belvidere, New Jersey állam, Amerikai Egyesült Államok, cég szállítja) 1500 mg/testtömegkilogramm dózisban intraperitoneális beadás útján uretánnal elaltatunk, majd az állatokat hátukra fektetve rögzítjük. A négy combhoz elektrokardiogram felvételére alkalmas vezetékeket kapcsolunk, majd az elektrokardiogramnak úgynevezett "Lead II" részét figyeljük. A nyaki részt feltárjuk és a nyakérbe kanült iktatunk be. A kísérleti vegyületet fiziológiás sóoldatban oldjuk, majd a megadott dózisban intravénásán injektáljuk a kanülön át, amelyet azután sóoldattal átöblítünk. A kísérleti vegyület beadása után 5 perccel fiziológiás sóoldatban oldott thevetin-t (szívre ható glüközid) adunk be infúzió formájában a kanülön át 0,1 mg/kg/perc dózisban 0,1 ml térfogatban. Feljegyezzük azt az időt, amíg az elektrokardiogram P hulláma eltűnik. Kísérleti vegyülettel nemcsak fiziológiás sóoldattal kezelt 126 tengeri malacnál kapott eredmények alapján megállapítható, hogy a thevetininfúzió által az elektrokardiogramon a P hullám megszüntetéséhez szükséges idő vagy a szabálytalan szívműködés (ektopikus szívverés, stb.) megjelenéséhez szükséges idő 22,91±0,5 perc (átlag ± S.E.M.). Azt a vegyületet tekintjük aktívnak, amely megvédi a tengeri malacot 31 percen át az arritmiától. A propanólol 2 mg/kg nagyságú intravénás dózisban beadva megvédi a tengeri malacot 47,0±4,1 percen át az arritmia kialakulását megelőzően, így aktívnak tekinthető ebben a kísérletben. A 4-/2-lH-imidazol-l-il)-etoxi/-benzoesav-monohidroklorid (Dazoxiben hydrochloride márkanéven a Pfizer Inc. amerikai egyesült államokbeli cég forgalmazza) és a 2-metiI-3-/4-(3- -piridinil-metil)-fenil/-2-propén-karbonsav-nátriutnsó (OKY—1581 jelzéssel az Ono Pharmaceuticals japán cég forgalmazza) - mindkét vegyületet a szakirodalomban mint tromboxán szintetáz inhibitorokat említik — hatástalanok (22,2±1,9, illetve 24,3±2,2 perc) még olyan nagy dózisokban is, mint 20 mg/kg. Az ebben a kísérletsorozatban kapott eredményeket a III. táblázatban adjuk meg. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
