198924. lajstromszámú szabadalom • Eljárás omega-helyzetben heterociklusos gyűrűt tartalmazó N-alkil-benz-[CD]indol-2 aminok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198924 B 2 fén-karbonil-kloridot használunk. így 1,0 g mennyiségben a 76 - 80 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. 103. Példa N-/Benz[cd]iqdol-2-il/-3,4-diklór-N-/4-(lH--imidazol-l-il)-butil/-benzamid A 96. példában ismertetett módon járunk el, de 2-metoxi-berizoil-klorid helyett 2,2 g 3,4-diklór-benzoil-kloridot használunk. így 2,1 g mennyiségben a 138—141 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. 104. Példa N-/3-(lH-Imidazol-l-il)-propil/-N-(n-oktil)-benz[cd]indol-2-amin-difumarát A kiindulási anyagként használt amint a következőképpen állíthatjuk elő: n-oktánsavat 3- -(lH-imidazol-l-il)-propil-aminnal reagáltatunk tetrahidrofuránban, l,r-karbonil-di(l-imidazol) jelenlétében. Az így kapott N-/3-(lH-imidazolil)-propil/-n-oktánamidot tetrahidrofuránban bór-hidriddel redukáljuk N-/3-(lH-imidazol-l-il)-propil/-N-(n-oktil)-amint kapva. A fenti aminból 3,2 g 2,5 g 2-tio-benz[cd]indol, 4,15 g higany(II)-acetát és 300 ml etanol keverékét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 52 órán át forraljuk, majd a nyers szabad bázist a 16. példában ismertetett módszerrel elkülönítjük és a 46. példában ismertetett kromatográfiás módszerrel tisztítjuk. Az így kapott 3,2 g tisztított szabad bázist 200 ml acetonban feloldjuk, majd keverés közben hozzáadjuk 2,0 g fumársav 200 ml acetonnal készült, visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásban tartott oldatához. Az acetont ezután vákuumban eltávolítjuk, majd a visszamaradó szirupot etanolból átkristályosítjuk. így 4,15 g mennyiségben a 149—151 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. 105. Példa N-/4-(lH-Imidazol-l-il)-butoxi/-benz[cd]indol-2-amin A kiindulási anyagként használt amint a következőképpen állítjuk elő: N-hidroxi-ftálimidot 1,4-dibróm-butánnal reagáltatunk dimetil-formamidban trietil-amin jelenlétében, majd az így kapott N-(4-bróm-butoxi)-ftálimidet imidazolnátriumsóval reagáltatjuk dimetil-formamidban. Az ekkor kapott N-/4-(lH-imidazol-l-il)-butoxi/-ftálimidet hidrazinnal reagáltatjuk etanolban, amikor 4-(lH-imidazol-l-il)-butoxi-amint kapunk. Az utóbbi aminból 1,6 g, 1,9 g 2-tio-benz[cd]indol, 3,3 g higany(II)-acetát és 150 ml etanol keverékét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával az 55. példában ismertetett körülmények között forraljuk. A nyers terméket ezután a 46. példában ismertetett kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, majd az ekkor kapott narancs színű szirupot etil-acetátból átkristályosítjuk. így 1,15 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 126 — 128 °C olvadáspontú, narancs színű kristályok alakjában. 106. Példa N-/3-( lH-lmidazol-l-il)-propoxi/-benz[cd]indol-2-amin A kiindulási anyagként használt 3-(lH-imidazol-l-il)-propoxi-amint a 104. példában ismertetett módon állítjuk elő, 1,4-dibróm-bután helyett 1,3-dibróm-propánt használva. 2,33 g 3- -(lH-imidazol-l-il)-propoxi-amin, 2,84 g 2-tio-benz[cd]indol, 4,9 g higany(II)-acetát és 150 ml etanol keverékét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk az 55. példában ismertetett körülmények között, majd a kapott nyers terméket a 46. példában ismertetett kromatográfiás módszerrel tisztítjuk. Az így kapott narancs színű szirupot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 2,3 g mennyiségben a 102- — 104 °C olvadásponlú cím szerinti vegyületet kapjuk. 107. Példa N-/4-(lH-Imidazol-l-il)-butil/-benz[cd]indol--2-amin-dimetojodid 5,2 g N-/4-(lH-imidazol-l-il)-butil/-benz[cd]indol-2-amin (a 18. példa szerinti terméknek megfelelő szabad bázis) 200 ml acetonnal készült oldatához 3,0 ml metil-jodidot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Lassan narancs színű csapadék képződik. Három nap elteltével a csapadékot elkülönítjük, acetonnal mossuk és szárítjuk. így 4,0 g mennyiségben a 225 — 230 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti veyületet kapjuk. 108. Példa N-/4-(4-Piridinil)-butil/-benz[cd]indol-2--amin-hidrojodid Elkészítjük 3,3 g 4-(4-piridinil)-butil-amin és 6,5 g 2-(metil-tio)-benz[cd]indol-hidrojodid 200 ml forró etanollal készült oldatát, majd a kapott oldatot szobahőmérsékletre hűtjük. Ekkor csapadékkiválást nem tapasztalunk. Az oldatot ezután 100 ml-re betöményítjük, majd —10 °C-ra lehűtjük. Az ekkor kivált csapadékot elkülönítjük, etanollal mossuk és szárítjuk. így 6,1 g mennyiségben a 197 -199 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk. 109. Példa N-/l-(4-Klór-fenil)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-il)--etil/-benz[cd]indol-2-amin-fumarát A kiindulási amint, azaz l-(4-klór-fenil)-2- -(lH-l,2,4-triazol-l-il)-etil-amint l-/2-(4-klór-fenil)-2-oxo-etil/-lH-l,2,4-triazolnak nátrium-ciano-bór-hidrid és ammónium-acetát keverékével mctanolos oldatban végzett reduktív aminálása útján állítjuk elő. Az így kapott aminból 2,9 g, 4,2 g 2-(metil-tio)-benz[cd)indol-hidrojodid és 40 ml etanol keverékét keverés közben visszafolyató hűtő al5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 25
