198924. lajstromszámú szabadalom • Eljárás omega-helyzetben heterociklusos gyűrűt tartalmazó N-alkil-benz-[CD]indol-2 aminok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198924 B 2 gyet visszafolyató hűtő alkalmazásával IS percen át forraljuk. Ezt követően az illékony részt vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot 100 ml diklór-metán és 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A diklórmetános fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd forrásba hozzuk és hexánt adunk hozzá, míg zavarosodás lép fel (ehhez mintegy 300 ml hexánra van szükség). Ezt követően a reakcióelegyet —10 °C-ra lehűtjük, majd a kivált csafiadékot kiszűrjük, hexánnal mossuk és szárítjuk, gy 1,9 g mennyiségben a 128 — 129 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. 71. Példa N-/Benz[cdJindol-2-il/-N-/3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-propity-benzamid A cím szerinti vegyületet a 70. példában ismertetett módon állítjuk elő, kiindulási anyagként 2,6 g, a 69. példában ismertetett módon előállítható N-/3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-propil/-benz[cd]indol-2-amint, 1,8 g benzoil-kloridot és 5 ml piridint használva. Diklór-metán és hexán elegyéből végzett átkristályosítás után 0,6 g mennyiségben a 140 — 141 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. 72. Példa N-/(2-FeniI-2H-l,2,3-triazol-4-il)-metiI/-benz[cd]indol-2-amin-fumarát A cím szerinti vegyület az 52. példában ismertetett módon állítható elő, 1,75 g (2-fenil-2H-l,-2,3-triazol-4-il)-metil-amint 3,3 g 2-(metil-tio)-benz[cd]indoI-hidrojodiddal reagáltatva 100 ml etanolban. így 2,9 g mennyiségben a 212 — 215 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk. 73. példa N-Metil-N-/2-(2-piridinil)-etil/-benz[cd]indol-2-amin-fumarát A cím szerinti vegyület az 52. példában ismertetett módon állítható elő, 2-piridinil-metil-amin helyett ekvivalens mennyiségben N-metil-/2-(2- piridinil)-etil/-amint használva. így 3,5 g menynyiségben a 114 — 146 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyület állítható elő. 74. Példa N-/3-(lH-Imidazol-l-il)-2-hidroxi-propil/-benz[cd]indo!-2-amin és difumarátsója A kiindulási anyagként használt amint, azaz az l-amino-3-(lH-imidazol-l-il)-propán-2-olt a következőképpen állíthatjuk elő: Keverés közben 10,0 g N-(2,3-epoxi-propil)-ftálimid 3,6 g imidazol és 50 ml acetónitril keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 16 órán át forraljuk, majd 100 ml acetonitrilt adunk hozzá és az így kapott elcgyet - 10 °C-ra lehűtjük. Az ekkor kicsapódott l-(lH-imidazol-l-il)-3-(N-ftálimido)-propán-2-olt elkülönítjük, acetonitrillel mossuk és szárítjuk. Az utóbbi vegyület hidrazinnal forrásban lévő etanolban végzett kezelése útján az előállítani kívánt kiindulási amint kapjuk tiszta, viszkózus olaj formájában, amelyet azután közvetlenül felhasználunk az ezután ismertetett szintézisben. Keverés közben 2,5 g l-amino-3-(lH-imidazol-l-il)-propán-2-ol, 5,0 g 2-(metil-tio)-benz[cdjindol-hidrojodid és 300 ml etanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 16 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet a 13. példában ismertetett módon feldolgozzuk. A képződött difumarátsó egy részét félretesszük, ennek olvadáspontja 182-184 °C bomlás közben. A difumarátsó további részét vízben feloldjuk, majd a vizes oldatot 5 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A sárga csapadék formájában kapott N-/3-(lH-imidazol-l-il)-2-hidroxi-propil/-benz[cd]indol-2-amint elkülönítjük, vízzel mossuk és vákuumban szobahőmérsékleten szárítjuk. így 1,6 g mennyiségben 98 — 100 °C olvadáspontú (bomlik) terméket kapunk. 75. példa N-{2-/4-(lH-Imidazol-l-il)-butil-amino/-benz[cd]indol-6-il}-4-metil-benzolszulfonamidmonoacetát A kiindulási anyagként használt N-(2-tio-benz[cd]indol-6-il)-4-metil-benzolszulfonamidot a következőképpen állítjuk elő: 6-amino-benz[cd]indol-2-ont és p-toluol-szulfonil-kloridot piridinben reagáltatunk, majd a benzfcdjindol-2-on így kapott 6-(4-metil-fenil)-szulfonamido-származékát foszfor-pentaszulfiddal reagáltatjuk visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásban tartott piridinben. így a 256 — 258 °C olvadáspontú (bomlik) kiindulási vegyületet kapjuk. Ha az utóbb említett vegyületből 3,5 g-ot 1,4 g 4-(lH-imidazol-l-il)-butil-aminnal reagáltatunk 3,2 g higany(ll)-acetát jelenlétében visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásban tartott 150 ml etanolban, akkor 4 órán át tartó forralást követően fekete színű szuszpenziót kapunk, amelyet még forrón szűrünk. A szűrlethez 20 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot kapunk, majd az így kapott elegyet vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott nyers szabad bázis tisztítását a 46. példában ismertetett módon kromatográfiásan végezzük. A tisztított szabad bázist 3 ml jégecetben feloldjuk, majd a fölös ecetsavat vákuumban eltávolítjuk. A kapott vöröses-narancs színű gyantát etil-acetát és etanol 1:1 térfogatarányú elegyével eldörzsöljük. Hamarosan kristályosodás kezdődik. Miután —10 °C-ra lehűtöttük a kristályos elegyet szűrjük, majd a kiszűrt anyagot etilacetát és etanol 1:1 térfogatarányú elegyéből kis mennyiséggel oldjuk és vákuumban szárítjuk. így 0,45 g mennyiségben a 153 —156 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk. 76. Példa N-/3-(4-Piridinil)-butil/-benz[cd]indol-2-amin A cím szerinti vegyületet az 55. példában ismertetett módszerrel állítjuk elő, 3,1 g 3-(4-pi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 21
