198924. lajstromszámú szabadalom • Eljárás omega-helyzetben heterociklusos gyűrűt tartalmazó N-alkil-benz-[CD]indol-2 aminok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198 )24 B 2 A találmány tárgya eljárás ómega-helyzetben heterociklusos gyűrűt tartalmazó N-alkil-benzo(cdJindol-2-aminok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Felismertük, hogy az új (3) általános képlelű ómega-helyzetben heterociklusos gyűrűt tartalmazó N-alkil-benzo[cd]indol-2-aminok — a képletben Rj jelentése hidrogénatom vagy egy vagy két bróm-, klór-, fluor- vagy jódatom, N,N-di(l-4 szénatomos alkil)-amino-szulfonil-, (1 — 4 szénatomos alkil)-fcnil-szulfonil-amino-, monohalopén-fenil-tio-, piperidino-, 1 — 4 szénatomos alkil-, fenil-(l-4 szénatomos)alkil- vagy cianocsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben egy cianocsoporttal helyettesített 1-8 szénatomos alkilcsoport, difenil-(l — 4 szénatomos)alkilcsoport, fenil-(l—4 szénatomos)alkilcsoport, adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen halogénatommal, 1 — 4 szénatomos alkilcsoportlal, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy trifluormetilcsoporttal helyettesített benzoilcsoport, -1—6 szénatomos alkil-karbonilcsoport, furil-karbonil-, tienil-karbonil-, benzol-szulfonilvagy fenil-amino-karbonil-csoport, Q jelentése -(CH2)n- csoport, amely adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen alkilcsoporttal, adott esetben egy halogénatommal helyettesített fenilcsoporttal vagy hidroxilcsoporttal van helyettesítve, és amely adott esetben egy kettőskötést, egy oxigénatomot, egy kénatomot, egy -C(0)NH- csoportot vagy egy fenilcsoportot tartalmaz a láncban, n értéke 1 —12 és a heterociklus adott esetben egy alkil- vagy fenilcsoporttal helyettesített pirazinil- vagy adott esetben egy alkil- vagy fenilcsoporttal helyettesített telítetlen 5-tagú heterociklusos csoport, amely egy, két vagy három nitrogénatomot, egy oxigén- vagy kénatomot, vagy egy nitrogén és egy kénatomot tartalmaz és amely adott esetben két szénatomján egy benzolgyűrűvel kondenzált —, valamint gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóik értékes gyógy hatásúak. A (3) általános képletű vegyületek gyógyászatiig elfogadható, azaz nem mérgező savaddíciós sókat képeznek a legkülönbözőbb szerves vagy szervetlen sóképző reagensekkel. így például a szerves szabad bázisnak egy vagy több mólekvivalens savval — célszerűen közömbös oldószerben — történő reagáltatásával állíthatók elő olyan savakkal képzett savaddíciós sók, mint a kénsav, foszforsav, hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, szulfaminsav, citromsav, tejsav, ccetsav, benzoesav, glükonsav és az aszkorbinsav. Gyógyhatás szempontjából a szabad bázisok ekvivalensek gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóikkal. A (3) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében az 1. reakcióvázlatban bemutatott módon állítjuk elő. Az 1. reakcióvázlatban Rj, Rí> Q és a heterociklus jelentése a korábban megadott. Az 1. reakcióvázlat értelmében tehát valamely (1) általános képletű helyettesített benz[cd]indol-2-tiolt valamely (2) általános képletű aminnal reagáltatunk higany(II)-oxid vagy higany(II)-acélát jelenlétében alkalmas oldószerben, például etanolban, butanolban vagy 2-metoxi-etanolban, a reakcióelegy forráspontján végzett néhány órás forralással. Az (1) általános képletű kiindulási vegyületek egyszerűen előállíthatók a 2. reakcióvázlatban bemutatott módon. A (4) általános képletű vegyületek a szakirodalomból jól ismert vegyületek, így például a 1.595.050. számú nagy-britanniai, 2.628.964. számú amerikai egyesült államokbeli és a 34.43.994. számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásokban a Helv. Chim. Acta, 34. 382 (1951), J. Org. Chem. USSR. 7. 150 (1971) és ibid., 8. 826 (1972) szakirodalmi helyeken ismertetett módon állíthatók elő. A (4) általános képletű vegyületek (1) általános képletű vegyietekké átalakítását például a J. Chem. Soc., 1960. 1537 és J. Gen. Chem. USSR, 24, 1871 (1954) szakirodalmi helyeken ismertetett módszerekkel végezhetjük. A (2) általános képletű vegyületek is jól ismertek a szakirodalomból, így például a 4.551.460. és 4.568.687. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban, illetve a Helv. Chim. Acta, 65. 1868 (1982), J. Hét. Chem., 10. 39 (1973), Eur. J. Med. Chem. — Chim. Ther., 1985-20 (S) 403. ólai és a J. Med. Chem., 29. 2280 (1986) szakirodalmi helyeken ismertetett módszerekkel állíthatók elő. A (3) általános képletű vegyületak a 3. reakcióvázlatban bemutatott módon is előállíthatók. A 3. reakcióvázlat értelmében úgy járunk el, hogy valamely (1) általános képletű benz[cd]indol-2-tiol-származékot feloldunk oldószerben, például acelonban vagy etanolban, majd az oldathoz kis fölöslegben véve valamely R5X vagy (R5)2Y általános képletű alkilezőszert — ezekben a képletekben R5 jelentése alkil- vagy aralkil-csoport, X halogénalomot jelent és Y jelentése szulfátcsoport —, például jód-metánt, brómetánt, dimetil-szulfátot vagy benzil-kloridot adunk, egy (5) általános képletű 2-(szubsztituált)-tio-benz[cd]indol-sót kapva. Ezt a reagáltatást egyébként a J. Chem. Soc., I960. 1537 szakirodalmi helyen ismertetett módon hajthatjuk végre. A következő lépésben azután egy (5) általános képletű vegyületet egy (2) általános képletű aminnal reagáltatunk alkalmas oldószerben, például etanolban vagy 2-metoxi-etanolban. Ekkor egy (3) általános képletű célvegyület HX sóját kapjuk, amelyből a (3) általános képletű szabad bázist alkálifém-hidroxiddal végzett semlegesítés útján szabadíthatjuk fel. Miként említettük, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek értékes gyógyhatásúnk, közelebbről gátolják a tromboxán-szintetáz enzimet. így felhasználhatók olyan betegségek kezelésére, amelyekre a tromboxán A2 és a prosztaciklin közötti egyensúly megbontása jellemző. Ilyen megbetegedés, a tranziens ischémi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 5C 55 6C 65 2
