198923. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinolil-tio-triazol-származékok előállítására
15 HU 198923 B 16 (CMC) kontrollcsoportok átlagos ödémaértékeiből számítottuk. Az EDso értékeket, azaz azt a' dózist, amely 3 óra után az ödémaérték 50%-os gátlását okozza, a gátlási értékek regresszió analízisével határoztuk meg. A vizsgálati anyagokat minden esetben IX -os carboxi-metil-cellulózban (CMC) szuszpendálva, gyomorszondán keresztül, a carragenin injekció előtt 1 órával adagoltuk. A vegyületek carragenin ödémával szembeni hatását a II. táblázat adatai mutatják. Az (I) általános képletü vegyületek adjüváns-indukált izületi gyulladással szembeni védőhatását a III. táblázatban szereplő vegyületek példáján mutatjuk be. Newbold módszerét alkalmazva, 160-200 g tömegű, hím wistar patkányok jobb hátsó lábának plantaris felszínébe 0,1 ml Freund-féle komplett adjuvánst (Difco Lab. Mich. USA) fecskendeztünk. A hátsó lábak térfogatát az adjuvans adása előtt, majd ezt követően 21 napon keresztül higanyos pletizmométerrel mértük. A vegyületeket a kísérleti állatoknak két héten ót, naponta 25 mg/kg dózisban per os adagoltuk. A III. táblázatban megadott .lábtérfogat növekedés százalékos gátlása' a 21. napon mért értékeket jelentik. A reumatoid artritis legjobb állatkísérletes modelljének tartott adjuvans artritis tesztben az általunk előállított és vizsgált vegyületek hatékonyabban gátolják afc ízületi elváltozások kifejlődését, mint a referens gyógyszerként alkalmazott naproxen és phenylbutazon. Ugyanakkor jelen kísérleteinkből kitűnt, hogy az új vegyületek nemcsak a morfológiai eltéréseket, hanem a láb funkcionális állapotát, használhatóságát, sót az állatok általános fizikai állapotát is kedvezően befolyásolják. Az (I) általános képletű vegyületek fájdalomcsillapító hatását hot plate teszten vizsgáltuk. 18-22 g tömegű mindkét nemű, CFLP törzsű egereket előzetes tréning nélkül 56 °C-os meleg lemezre helyeztük. Ez a hőmérséklet az állatok számára individuálisan azonos látencia idő után kellemetlenné vélik és elhárító, védekező reflexeket vált ki. A kontrollcsoporton mért látencia időhöz képest megmértük a tesztvegyülettel kezelt csoporton is a védekező reakció megjelenésének időpontját (Woolfe és McDonald, 1944). Dózisonként legalább 10-10 állatot alkalmaztunk. A vegyületeket a kísérlet kezdete előtt 60 perccel orálisan adagoltuk, 1%-os metilcellulóz szuszpenzió formájában. A találmányunkban leirt vegyületek analgetikus hatását a IV. táblázatban foglaltuk össze, amely adatokból kitűnik, hogy az új vegyületek az alkalmazott referens gyógyszerekkel összevethetők, és esetenként kedvezőbb fájdalomcsillapító tulajdonsággal rendelkeznek. A gyulladásgátló sajátsággal rendelkező vegyületek ulcerogen hatásait 180-210 g tömegű, hím Wistar patkányokban vizsgáltuk. Az állatokat egyedileg elkülönítettük és 16 órán át éheztettük. A tesztanyagokat lX-os CMC-ben szuszpendáltuk és per os 10 ml/kg volumenben adagoltuk. A kezelést követő 5. órában az állatokat leéltük és a nagygörbület mentén felnyitott gyomrot, 2,5%-os formalin oldatba helyeztük. Néhány perccel később értékeltük a pontszerű bevérzések (patechialis haemorrhagia), valamint fekélyek számát és mértékét, az alábbi skála szerint: 0 - nincs elváltozás 1 - néhány pontszerű bevérzés (<10) 2 - diffúz bevérzés, vagy egy kisméretű fekély 3 - két vagy több kisméretű fekély (<2 mm) 4 - egy vagy több nagy fekély 02 mm) Az I általános képletű vegyületek 25 mg/kg és 100 mg/kg adagokban ulcerogen hatással nem rendelkeznek, legalábbis akut kísérletekben nem. Az előzőekben leirt tesztbe a naproxen UDso értéke 20,8 mg/kg-nak, míg az indomethacin referencia készítménnyé 6,3 mg/kg-nak adódott, orális adás esetén. Az új vegyületek toxicitási értékeit (LDso) akut kísérletben Litchfield-Wilcoxon módszere szerint határoztuk meg, mindkét nembeli, CFLP egerekben. E kísérletek eredményei azt mutatták, hogy a vegyületek LDso adagjai 600 mg/kg - 2000 mg/kg között változnak, orális kezelés esetén. II. táblázat: Carragenin indukált ödéma patkányokon Vegyület No dózis mg/kg po. lábtérfogat gátlási százalék EDso mg/kg po. 12.5 29 23 25.0 37 60.9 100.0 58 12.5 18 24 25.0 51 38.4 50.0 59 100.0 69 12.5 15 26 25.0 27 59.1 50 44 100 65 12.5 27 31 25 33 35.0 50 52 100 86 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
