198922. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridin származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198922 B A találmány tárgya eljárás új piridin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállításéra. A találmány szerinti eljárással előállított vegyüle- Leknek kiváló fekélygátló hatása van. A peplikus fekélyek, így például a gyomor - vagy nyombélfekélyek megjelenésének általánosan elfogadott elmélete az, hogy felbomlik az egyensúly az úgynevezett támadó faktorok, azaz például egy sav vagy a pepszin, és a védőfaktorok, azaz például a nyálkahártya ellenállása, a nyálkahártya, a véráram vagy a nyombél hatása közöLt, aminek eredményeképpen önemésztés jelentkezik, ez viszont fekélyt okoz. Általában a peptikus fekélyeket internélisan kezelik és e célra a legkülönbözőbb gyógyászati kezeléseket végzik. A fekélygátló hatású vegyületek közül a jelenleg leginkább elterjedtek a Cimetidin és a ranitidin, minthogy ezek a hisztamin-Hz receptorokra antagonist» hatásúak. Azonban ezeknek a vegyületeknek a szakirodalom szerint mellékhatásuk van, így például antiandrogén hatásúak vagy a májra egy metabolikus enzimatikus aktivitást gátló hatást fejtenek ki. Figyelembe véve ezeket a körülményeket az utóbbi években javasolták kiváló savkiválasztást gátló inhibitorként olyan vegyületüket, amelyek a gyomorfalban specifikusan jelenlévő enzimet, az úgynevezett ATP-ázt gátolják. Az ilyen típusú vegyületek közé tartozik a napjainkban igen nagy figyelmet keltett ismert vegyulet, az ün. omeprazole, amely egy benzimidazol-származék, a (XIX) képlettel azonosítható és a 141 783/1979 számú japán kózrebocsátási iratban ismertetett módon állítható elő. Az említett vegyület leírása óta különböző fekélygátló hatású benz.irnidazol-szérmazékokat javasoltak. Az ilyen származékokra példaképperi megemlíthetjük a JC>7 943 számú európai közrebocsátási iratban és a 190 408 számú magyar szabadalmi leírásban ismertetett veg.vületeket. A fentiekben vázolt helyzetre tekintettel széleskörű és intenzív kutatást végeztünk olyan vegyületek előállítására, amelyeknek kiváló fekélygátló hatása van és ugyanakkor biztonságosabban használhatók fel, mint az ismert benzimidazol-szérmazékok, így például az omeprazole. Felismertük, hogy az (I) általános képlelű piridin-származékok és az X jelentésében szulfinilcsoportot tartalmazó származékok ífyógyászaLilag elfogadható bázisos sói a fenti követelményeknek eleget tesznek. Az (I) általános képletben R1 és R2 egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy 2-5 halogénatommal helyettesített, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportoL jelent, R3 1-4 szénatomot, tartalmazó alkilcsoportoL jelent., R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilesoport, X jelentése kérmtom vagy szulfinilcsoport, és n értéke 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6, azzal a megkötéssel, hogy ha n értéke 1 vagy 2, R1 és R2 jelentése halogén-alkilcsoporttol eltérő, R3 rnetilcsoportót és R4 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent., akkor X jelentése kénatomtól eltérő. A találmány tárgya tehát egyrészt eljárás az (1) általános képletü új piridin-származékok és ezek fentiek szerinti gvógyászatilag elfogadható sói előállítására. A találmány tárgya továbbá eljárás olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek hatóanyagként valamely (1) általános képletü új piridin-származékot vagy gyógyászatilag elfogadható fenti sóját tartalmazzák, a gyógyszergyártásban szokásosan használt, hordozóés/vagy egyéb segédanyagok melleit. Feltételezhető -..bár nem kívánjuk kötni magunkat semmiféle elmélethez hogy a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek értékes gyógyhalása a piridingyürű 4-helyzetében elhelyezkedő alkoxi-alkoxicsoportnak, azaz a -O-ÍCHülz-CMCHzln-H képletü csoportnak köszönhető. Ebben a csoportban az első alkoxiesoport esetében a szérialomok száma 1 és C közötti, azaz n értéke 1 és 6 közötti egész szám, míg a második alkoxicsoporlban a szénatomok száma mindig 2. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket a szakirodalomban eddig riern ismertették, így tehát ezek írj vegyületek. Közelebbről például a korábban említett 141 783/1979 számú japán közrebocsátási iratokban olyan vegyületeket ismertetnek, amelyek esetében a piri— dingyűrű 4-helyzetében mindig metoxi-eloxicsopor t kapcsolódik. Ugyanakkor a konkrétan ismertetett vegyületek csak olyanok, amelyeknél (T)a piridingyűrűnek mind a 3- és mind az 5-helyzetében hidrogénatom kapcsolódik, (2) amelyeknél a benzirnidazol-gyűrű benzol-rcsze cikloalkilcsoporltal helyettesített, és(3)amelyeknél a piridingyűrűnek mind a 3- és mind az 5-helyzetében hidrogénatom kapcsolódik, továbbá a benzirnidiazol-gyűrű 4-, 5- és 6-helyzetében egyaránt metilcsoporttal helyettesített. Ezek a vegyületek tehát egyértelműen különböznek szerkezetileg a találmány szerinti eljárással előállítható vegyüJelektöl. A 167 943 számú európai közrebocsátási iratban pedig olyan vegyületeket ismertetnek, amelyeknél a piridingyürű 4-helyzetében benzil-oxi-alkoxicsoport kapcsolódik, ezek a vegyületek is eltérőek tehát szerkezetileg a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek ló). Visszatérve az. (1) általános képlet helyettesítőire, R1, R2, R3 és R4 jelentésében az .1-4 szénatomot tartalmazó alk ilesoport' 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
