198918. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új epoxidszármazékok előállítására
1 HU 198918 A 2 A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű epoxidszármazékok előállítására. Ezek a vegyületek prekurzorai a (II) általános képletű leukotríén aniagonista hatású vegyületeknek. Az "anaphylaxis lassan reagáló anyagai" (SRS— A) erős hörgőszűkítő hatásúak, ezek a fehérvérsejtekből és az antigének hatására kialakult basophil sejtekből válnak szabaddá. Az SRS-A humán asztma elsődleges közvetítőjeként ismert. Az SRS-A a tüdő szövetre kifejtett előnyös hatása mellett megváltoztatja a bőr áteresztőképességét és így észt vesz akut kután allergiás reakciókban. Az SRS —A emellett csökkenti a szisztóiét és erősíti a hisztamin kardiovaszkuláris hatását. Az SRS —A és egyéb arachidonát metabolitok szempontjából fokozott jelentősége van a természetben előforduló leukotriéneknek és ezeknek az SRS-A anyagokhoz való hasonlóságának. Az egérből, patkányból, tengerimalacból és az emberből származó SRS —A a leukotrién-C4 (LTC4), leukotrién-D4 (LTD4) és a leukotrién- E4 (LTE4) elegye. A vegyületek szerkezeti képletét a (V) általános képlet jellemzi. Ebben a képletben LTC4 esetén R" jelentése Y-GLU Cys-Gly, LTD4 esetén Cys-Gly, LTE4 esetén Cys. Szenzibilizált humán és állati tüdőszövet antigén ingerlése esetén a leukotrién C4, D4 és E4 hörgőszűkítő hatásúak, növelik a mikrovaszkuláris permeabilitást és megváltoztatják a nyálka termelést és transzportot. így tehát a leukotriéneknek kulcsszerepük van az allergiás asztma és egyéb közvetett túlérzékenységből eredő betegségek patofiziológiájában. Mivel az LTC4, LTD4 és LTE4 és egyéb gyógyászatiig hatásos közvetítők hatását a találmány szerint előállított vegyületek révén előállítható vegyületek és gyógyászati készítmények antagonizálják — például a légutisima izmokban -, ezek a vegyületek alkalmazhatók olyan megbetegedések kezelésére, amelyeket a leukotriének okoznak, mint például az asztma. A találmány szerint előállított vegyületeket az (I) általános képlet jellemzi, ebben Rt jelentése 10—12 szénatomos alkil-, fenil(6 — 10 szénatomos alkil)- vagy furil-(6 —10 szénatomos alki1)-csoport, m értéke 0 vagy 2 és R] l jelentése 1 — 4 szénatomos alkílcsoport. Az olyan (I) általános képletű epoxid-prekurzorokal, amelyeknek képletében m értéke 2, a (III) általános képletű bróm-benzol-származék Grignard-vegyületének akroleinnel végbemenő reakciójával állítjuk elő és így a megfelelő enolszármazékot kapjuk, amelyet ezután trialkil-ortoacetáttal kezelünk, majd a kapott vegyülelet például klór-perbenzoesawal epoxidáljuk. Az olyan (I) általános képletű epoxid-prekurzorokat, amelyeknek képletében m értéke 0, a (IV) általános képletű aldehidből állítjuk elő rövid szénláncú alkil-klór-aceláttal és erős bázissal, így alkálifém-alkoxiddal, például nátrium-metoxiddal. 1. példa 5-(2-Karboxi-etil-tio)-5-(2-dodecil-fenil)-4- -hidroxi-pentánsav előállítása a) 2-Dodecil-bróm-benzol előállítása 1-Bróm-undekán (0,34 mól) acetonitrilben (800 ml) készített oldatához argon légkörben hozzáadunk trifenil-foszfint (0,37 mól), majd a reakcióelegyet 24 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott olajat feloldjuk acetonitrilben (100 ml), majd éter (1,2 liter) adunk hozzá. Az étert dekantáljuk, majd az eljárást négyszer ismételjük és ekkor az éterből szilárd anyag válik ki. A szilárd anyagot összegyűjtjük, éterrel mossuk és levegőn szárítjuk, így a foszfóniumsót kapjuk. A kapott sót (16,2 mmól) feloldjuk tetrahidrofuránban (66 ml) argon légkörben, lehűljük 0 °C hőmérsékletre és 10 perc alatt hozzácsepegtetünk n-butil-lítiumol (7,4 ml, 2,2 mólos hexánban készített oldat, 16,2 mmól). A kapott oldatot 15 percig keverjük 0 °C hőmérsékleten, majd 10 perc alatt hozzácsepegtetjük 2-brőm-benzaldehidnek (13,5 mmól) letrahidrofuránban (15 ml) készített oldatát. A reakcióelegyet 15 percig keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyaghoz étert adunk és 18 órán át hagyjuk ülepedni. Az étercs fázisból kiszűrjük a gumiszerű anyagot és a visszamaradó anyagot háromszor éterrel kezeljük. Az egyesített éteres extraktumot bepároljuk és kromatografáljuk szilikagélen eluálószerként hexánt alkalmazva. így a cisz- és transz 2-(l-dodecenil)-bróm-benzol elegyét kapjuk. Ezt az elegyet (5,57 mmól) feloldjuk toluolban (75 ml) és etanolban (5 ml), majd hozzáadunk trisz(trifenil-foszfin)-ródium-klorid katalizátort (0,7 g). A kapott szuszpenziót 30 percen át argonnal gázmentesítjük és argon légkörben egy órán át hidrogént fúvatunk át rajta. Az így kapott reakcióelegyet 3,5.10s Pa nyomásnál hat órán át hidrogénezzük, majd hidrogénnyomás alatt 60 órán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután két órán át rázzuk, argont buborékoltatunk át rajta és a kapott szilárd anyagot szűrjük. A szűrletet bepároljuk, a visszamaradó anyagot éterrel trituráljuk, majd szűrjük. Az így kapott szűrletet bepároljuk, a visszamaradó anyagot feloldjuk hexánban és szilikagéllel kezeljük. A szűrlet bepárlásával a cím szerinti vegyületet szilárd anyagként kapjuk. b) l-(2-Dodecil-fenil)-l-hidroxi-2-propén előállítása Az la) példa szerinti terméket (6,15 mmól) feloldjuk tetrahidrofuránban (5 ml) és cseppenként tetrahidrofuránban (2 ml) magnéziumforgácsot (5,63 mmól) adunk hozzá argon légkörben és a kapott reakcióelegyet 1,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az így kapott reakcióelegyet lehűtjük és frissen desztillált akroleint (5,12 mmól) adunk hozzá cseppenként tetrahidrofuránban (5 ml). A kapott reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük és jéghideg 10%-os sósav-oldatot adunk hozzá. Egy órán ál való keverés után a fázisokat elvá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
