198916. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, a kolinerg rendszerre ható tiazol származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
19 HU 19891 fi B 20 110. példa 2-{ (3-Amino-propil )-amino]-4-(4-fluor-fenill-tiazol (SR 44 886 A) A vegyületet fumarát - 0,5 H2O formájában izoláljuk. Olvadáspont 162-164 °C. HL példa 2-f (3-Amino-propil)-amino]-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-tiazol (SR 44 949 A) A vegyületet fumarát-formában izoláljuk. Olvadáspont 163-164 °C. 112. példa 2-[N-Metil-N-(3-piridil-metil)-amino]-4-(2,4,6--trimetil-fenill-tiazol-oxalát (SR 45 206 A) Ez olyan (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében Rí jelentése hidrogénatom, Rz jelentése mezitilcsoport (2,4,6-trimetil-fenilcsoport), R3 jelentése metilcsoport és R4 jelentése 3-piridil-metilcsoport. A) N-metil-N-(3-piridil-metil)-tiokarbamid 16,2 g nátrium-tiocianát 90 ml vízmentes acetonnal készített szuszpenziójához +4 °C-ra történő lehűtés után cseppenként erőteljes keverés közben hozzáadunk 24,6 ml pivaloil-kloridot. További 3 órán keresztül +4 °C-on kevertetjük, majd cseppenként hozzáadunk 25 g 3-(N-metil-amino-metil)-piridint, úgy, hogy a hőmérséklet 0 és +4 °C között maradjon. Ezután a hőmérsékletet hagyjuk 20 °C-ig felmelegedni, és további 15 órán keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük a reakcióelegyet. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 100 ml tömény sósavval felvesszük. 1 órán keresztül 95 °C-on melegítjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és kétszer metilén-kloriddal extraháljuk, majd a vizes fázist tömény nátrium-hidroxid-oldattal lúgositjuk. Ezután négyszer 200 ml metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, a maradék kikristályosodik. A kristályokat 100 ml éterrel eldörzsőljük és szűrjük. Szárítás után 26,7 g kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont 119- -120 °C. E) SR 45 206 S 3,6 g A) lépésben előállított tiokarbamidot, 6 g 2,4,6-trimetil-fenacil-bromidot, 20 ml vizet, 50 ml etanolt. és 2 ml tömény sósavat 4 órán keresztül refluxhömérsékleten forralunk. Ezután vákuumdesztillációt végzünk, a maradékot 150 ml metilén-kloriddal felveszszük és 150 ml In vizes sósav-oldattal extraháljuk. A szerves fázist még háromszor 110 ml In sósavval extraháljuk, és a savas extraktumokat egyesítjük. Nátrium-hidroxiddal lűgosítunk és négyszer 150 ml metilén-áloriddal extrahálunk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. Az olajos maradékot szilícium-dioxid-oszlopon (100 g) kron atografáljuk, metilén-klorid/metanol 97:3 térfogatarányú keverékét használjuk eluálószerként, és így 4,5 g olajos termékhez jutunk. Gxalát A fentiekben előállított 4,5 g terméket 30 ml acetonban oldjuk és hozzáadjuk 1,4 g oxálsav 40 ml acetonnal készített oldatát. Halványsárga kristályok képződnek, amelyeket szűrünk, kevés acetonnal mosunk és szárítunk. 4,3 g kívánt terméket kapunk. Olvadáspont 160-161 °C. V 3-117. példa A 112. példa A) lépésében leírt eljárással a 3. táblázatban feltüntetett helyettesített tiokarbamidokhoz jutunk. 3. táblázat (6) általános képletű vegyületek R3 /-4 \ Rí Olvadáspont (°C) N-metil-piperazin-l-il 174-175 ( 4) képletű csoport 40-44' ( 5) képletű csoport 141-143 B) Ezekből a különböző tiokarbamidokból a 1 l2. példa B) lépésében ismertetett eljárással a 4. táblázatban feltüntetett (I) képletű végzőieteket állítjuk elő. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
