198910. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-szubsztituált-piperazin-2-karbonsavak és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 HU 198910 B 6 a hatóanyag legfeljebb körülbelül 200 mg/kg testtömegnek feleljen meg. Ha azonban a vegyűletet intravénásán vagy szubkután kell beadni, akkor a dózis körülbelül 1-20 mg/kg testtömeg lehet az aktívabb vegyületekre és/vagy a nagy lipofil/hidrofil egyensúlyt! anyagokra. A találmány szerint előállított (I) általános képletül vegyületek az ember- és állatgyógyászatban egyaránt alkalmazhatók. Specif ikusabban azt találtuk, hogy a találmány szerint előállított vegyületek antagonizéljék az emlősök központi neuronjainak reakcióit az izgató hatású aminosavakra, és csökkentik a központi idegrendszerben a spontán és előidézett szinaptikus aktivitást. Az aminosav-receptorok közvetítik vagy módosítják az agyban számos izgató szinapszis szinaptikus izgalmi állapotát. A találmány szerint előállított vegyületek módosíthatják a központi idegrendszer abnormális tevékenységét, beleértve az aminosav-receptorokét, és ezért jótékony hatást gyakorolnak olyan esetekbe, amikor ilyen abnormalitások fellépnek. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját közelebbről a példákkal szemléltetjük. 1. példa 3-[(±)-2-karboxi-piperazin-4~il)-propil-l-foszfons&v (CCP) a) Etil-3-[{±)-2-karboxi-piperazin-4-ni-propenil-l-foszfonát 8 g (0,06 mól) piperazin-2-karbonsavat 7,2 g (0,18 mól) nátrium-hidroxidot tartalmazó 50 ml vízben feloldunk, és az oldathoz 15,75 g (0,06 mól) dietil-3-bróm~prop~2-enil-1-foszfonétot adunk. Az így kapott oldatot 65-70 °C-on 12 órán ót keverjük. Ez után az oldatot hagyjuk lehűlni, hígított sósavval 7 pH-értékre semlegesítjük és Dowex AG-50 H+ gyantára öntjük. A ninhidrinre pozitív vizes eluátumokat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. 9 g fehér szilárd anyagot kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel a következő műveletben. b) Etil- 3-[ (±)-2- karboxi-piperazin-4-il]-propil-1 -fősz főné t 5,0 g a) pontban kapott terméket 50 ml 7 M vizes ammónia-oldatban 1 g 5%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében, szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson hidrogénezünk, amíg a hidrogénfelvétel megszűnik. Az igy kapott oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, így 4,8 g etil—3—(<±)—2— -karboxi-piperazin-4-il)-propil-l-foszfonátot kapunk. Ezt etanolból ótkristályosítjuk, a fehér szilárd termék olvadáspontja 140-144 °C. Elemanalizis a C10H21N2O5P képletre: számított C: 42.8 H: 7.5 N:10.0%; talált: C: 42.8 H: 7.6 N: 9.8%. c) 3-1'(t)-2-Karboxi-piperazin-4-il]-propil-l-foszfonsav 4,7 g etil-3-[(±)-2-karboxi-piperazin-4- -íll-propil-l-foszfonát oldatát 100 ml 6 M sósavval felvesszük, és az így kapott oldatot 2 órán át vísszafolyatással forraljuk. Ez után az oldatot szárazra pároljuk, a maradékot minimális térfogatú vízben felvesszük és Dowex áG-l-acetál oszlopra visszük. A terméket, a 3-[(±)-2-karboxi-piperazin-4-ill-propil-1-foszfonsavat a gyantáról 0,1 M ecetsavval eluéljuk. Az eluátumot bepároljuk és a maradékot vizes etanolból átkristályosítjuk. 3,9 g fehér szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 174-375 °C. Elemanalízis a CsHnfoOsP.lHzO képletre: számított: C: 35.5, H: 7.1, N: 10.4%; talált.: C: 35.9, H: 7.5, N: 10.0%. 2. példa 3-[ (t)-2-Kavboxi-piperazin-4-il}-propán-lszulfonsav (CPS) 1,3 g (0,01 mól) piperazin-2-karbonsavat feloldunk 0,9 g nátrium-hidroxidot tartalmazó 30 ml vízben, és ehhez az oldathoz 2,25 g (0,01 mól) nátrium-3-bróm-propán-l-szulfonátot adunk. Az így kapott oldatot 12 órán át 60-65 °C-on tartjuk. A terméket, a 3-[(±)-2- -kai-boxi-piperazin-4-il]-propén-l-szulfonsavat úgy izoláljuk, hogy a reakciókeveréket Dowex- AG-1 -acélét gyantán átengedjük. Az oszlopról kapott szűrletet és vizes mosadékokat bepároljuk, és a nyersterméket 50%-os vizes elanol-oldatból étkristályositjuk. 500 mg 3—f(í))-2-karboxi-piperazin-4-il]-propán-l-szulfonsavat kapunk fehér kristályos szilárd anyag alakjában, olvadáspontja 190-191 °C. Elemanalizis a CaHzsNzOsS.lHzO képletre: számított: C: 35.5, H; 6.7, N: 10.4%; talalt: C: 35.8, H: 6.8, N: 10.2%. 3. példa 3-[(±)-2-Karboxi-piperazin-4-i]]-propionsav 1,3 g (0,01 mól) piperazín-2-karboneavat és 1,1 g (0,01 mól) 2-klór-propionsavat feloldunk 0,9 g nátrium-hidroxidot tartalmazó 20 ml vízben, és az így kapott oldatot 12 órán ét 60-65 °C hőmérsékleten tartjuk. A te-méket Dowex-AG-l-acetét gyantán ioncserés kromatográfiéval izoláljuk, az eluálást 0,3 M ecetsavval végezve. A nyersterméket 50%-os vizes etanolból átkristélyosítjuk, igy 520 mg 2-[(i)-2-karboxi-piperazin-4-il]-pro-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
