198906. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbaciklin származékok ciklodextrin zárványvegyületei és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 HU 198906 B 6 A találmány szerinti eljárást a továbbiakban - a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük. 1. példa 560 mg ß-ciklodextrint 80 °C hőmérsékleten feloldunk 4 ml vízben, az oldatot 60 °C hőmérsékletre hűtjük, majd hozzécsepegtetjük a 18 mg (5E)-(16RS)-16-metil-18,18,19,19- -tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-Iz 0,3 ml etanollal készült, 60 °C hőmérsékletű oldatához. Utána az elegyet 4 órán át 60 °C hőmérsékleten, ezután 1 órán át 45 °C hőmérsékleten, és végül 16 órán ét 25 °C hőmérsékleten keverjük. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, 10 ml víz és 10 ml etanol elegyével mossuk, és 8 órán át 13,3 Pa nyomáson, 25 °C hőmérsékleten, foszfor-pentoxid felett szárítjuk. Ily módon gördülékeny részecskékből álló, kristályos anyag formájában 340 mg terméket kapunk, amely a fenti karbaciklin-analóg ß-ciklodextrinnel képzett zárvány vegyülete. A kapott zárványvegyület karbaciklin-analóg-tartalmét nagynyomású folyadék-kromatográfiás módszerrel vizsgáljuk, e tartalom: 4,23%. 2. példa 1 g (5E)-(16S)-13,14-didehidro-16,20-dimetil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-12 és 30,3 g 0-ciklodextrin 214 ml vízzel készült elegyét 48 órán ét 25 °C hőmérsékleten keverjük. A szilárd részeket kiszűrjük, 7,5 ml viz és 7,5 ml etanol elegyével mossuk, és 24 órán ét 13,3 Pa nyomáson, 25 °C, hőmérsékleten, foszfor-pentoxid felett szárítjuk. Ily módon gördülékeny részecskékből álló, kristályos anyag formájában 22,45 g terméket kapunk, amely a fenti karbaciklin-analóg /3-ciklodextrin-zérvény vegyülete. A zérványvegyületben a karbaciklin-analóg-tartalom a titrálásos meghatározás szerint: 3,5%. 3. példa 41,75 g /3-ciklodextrint 80 °C hőmérsékleten feloldunk 298 ml vízben, és negyedóra alatt hozzácsepegtetjük 1,5 g (5E)-(16S)-13,14-didehidro-la,lb-dihomo-16,20-dimetil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-l2 24 ml etanollal készült oldatét. Utána az elegyet 4 órán át 60 °C hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk éjszakán át keverés közben lehűlni. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, 25 ml víz és 25 ml etanol elegyével kimossuk, és 24 órán át 13,3 Pa nyomáson, 25 °C hőmérsékleten, foszfor-pentoxid felett szárítjuk. Ily módon gördülékeny részecskékből álló, kristályos anyag formájában 38 g terméket kapunk, amely a fenti karbaciklin-analóg ß-ciklodextí in-zárványvegyülete. A zérványvegyületben a karbaciklin- analóg-tartalom a titrálásos meghatározás szerint: 3,3%. 4. példa 0,5 g (5E)-(16S)-13,14-didehidro-16,20- -dimetil-18,18,19,19-tetrahidro-6a-karba- prosztaglandin-12 és 15 g ß-ciklodextrin 110 ml vizzel készült elegyét 50 órán ét 25 °C hőmérsékleten keverjük. A szilárd részeket kiszűrjük, és körülbelül 5 ml víz és körülbelül 5 ml etanol elegyével kimossuk, najd 24 órán ét 13,3 Pa nyomáson, 25 °C hőmérsékleten, foszfor-pentoxid felett szárítjuk. Ily módon gördülékeny részecskékből álló, kristályos anyag formájában 11 g terméket kapunk, amely a fenti karbaciklin-analig 0-ciklodexlrin-zárványvegyülete. A zérványvegyületben a karbaciklin-analóg-tartalom a titrálásos meghatározás szerint: 3,6%. 5. példa 57,75 g ß-ciklodextrint 45 °C hőmérsékleten feloldunk 1,53 1 vízben, majd fél óra alatt, keverés közben hozzécsepegtetjük 7,633 g (5E)-(16RS)-16-metil-18,18,19,19-tetrahidro-6a-karba-prosztaglandin-l2 45 ml etanollal készült oldatét. Ezután az elegyet 1 óra alatt 25 °C hőmérsékletre hűtjük, 2 órán át ezen a hőmérsékleten, majd további 3 erén át 0 °C-on keverjük. A szilárd anyagot szívatással szűrjük, jéghideg vízzel, utána acetonnal, majd megint vizzel mossuk. a) A kapott terméket csökkentett nyomáson szárítjuk és normális körülmények között tároljuk, tömegállandóságig. Ily módon 56,01 g (hozam: 93,9%), gördülékeny részecskékből álló, kristályos anyagot kapunk, amely az előbbiekben emlitett karbaciklin-analóg ß-ciklodextrin-klatrétjával azonos. A termék 6% vizet tartalmaz, és a titrálásos módszerrel meghatározott hatóanyag-tartalma: 12,8%, t) 52,7 g, gördülékeny részecskékből álló, kristályos, nedvszívó anyagot csökkentett ryomáson, foszfor-pentoxid felett szárítunk. A titrálásos módszerrel meghatározott hatóanyag-tartalom: 13,6%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
