198902. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gamma-allenil-gamma-amino-vajsav-származékok és ezetek tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
15 HU 198902 B 16 IR: 1700-1710 cm-1. ’H NMR (CDCh) S: 1,9-2,5 (m, 4H, -CHzCHz-), 4,2-4,4 (ni, 1H, >CHN<), 4,55 (AB, 2H, J=12 Hz, -CHzPh-), 4,9 (AB, 2H, J=12 Hz, >NCHzO), 7,35 (s, 5H, Ph-), 9,6 (d, 1H, J=2,2 Hz). 13. példa N-Be n ziloximetilén- 5- (1- hí droxi-prop-2- -in-l-il)-2-pirrolidon A cím szerinti vegyületet a 6. példában ismertetett módszerrel állítjuk elő. 0,7 ml trimetil-8zilil-acetilén 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -40 °C hőmérsékleten, nitrogéngázban történő keverés közben 3,0 ml 1,65 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot adunk. 2u perc múlva a reakcióedényt -70 °C hőmérsékletre hűtjük és cseppenként hozzáadjuk 0,97 g N-benziloxinietilén-5-formil-2-pirrolidon 2 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. 1 óra múlva a reakcióelegyet -40 °C hőmérsékletre melegitjük, majd további 1 óra múlva 10 ml 1,0 mólos nótrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 30 ml vizet adunk hozzá és a vizes fázist 50-50 ml éterrel négyszer extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük, nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Maradékként az N-benziloximetilén-5-(l-hidroxi-prop-2-in-l-il)-2-pirrolidon diasztereomerjeinek 3 : 2 arányú elegyét kapjuk világossárga szinű olajszerú termék alakjában. IR (tisztén): 3100-300, 3300, 2120, 1700 cm'1. ’H NMR (CDCh) 5: 2,9-3,7 (m, 5H, -CHzCHz-, -OH), 2,5 (d, 1H, J=2,2 Hz, -C=CH), 3,7- -4,0 (m, 1H, >CHNO, 4,4-5,4 (m, 5H, ÜNCHzOCHzCHOH-), 7,35 (s, 5H, Ph-). “C NMR (CDCb) í: 19,4, 20,0 (-CHzCHNC), 29.6, 29,7, (-CHzCO-), 62,1-63,1 OCHNQ. 63.6, 63,7 (-CH0), 70,72, 70,78, 71,53, 71,87, 74,0, 74,3, 81,35, 81,85 ONCHíOCHz-, -CECH), 127,4, 127,5, 127,7, 128 (Ph-), 136,7, 137,1 (Ph-), 176,9, 177,2 (—CO—) ppm. 14. példa N-Benziloximetilén-5-(3-bróm-l,2-propadien-l-il)-2-pirrolidon. Verneer [J. Org. Chem., 47, 2194 (1982)] módszere szerint dolgozva, 1,35 g N-benziloximetilén-5-(l-hidroxi-prop-2-in-l-il)-2-pirrolidon 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához -70 °C hőmérsékleten 1,65 ml hexános n-butil-lítium-oldatot adunk, aminek hatására az elegyben csapadék képződik. A fenti hozzáadás után 15 perccel 1,05 g LiCuBrz (amelyet 2,1 g réz(I)-bromidból és 0,64 g litium-bromidból állítunk elő) 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk a reakcióelegyhez. A kapott elegyet -70 °C hőmérsékleten 1 óra hosszat állni hagyjuk, majd lassan szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és 16 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután egy adagban 100 ml telített ammónium-klorid-oldatot adunk az elegyhez és 50-50 ml éterrel ötször extrahéljuk. Az egyesített éteres kivonatot nátrium-kloriddal egyszer mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Az olajszerű maradék alakjában kapott terméket szilikagélen történő kromatograféléssal tisztítjuk; így a diasztereomerek elegye alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet. IR (tisztán): 1958, 1700 cm-1. ’H NMR (CDCh) 6: 1,8-2,7 (m, 4H, -CH2CH2-), 4.35 (ui, 1H, > CHN<), 4,6 (AB, 2H,-CHzPh-), 4,95 (AB, 2H, J=12 Hz, >NCHzO), 5,35 (dd, 1H, J = 6,5, 6,0 Hz, -HC=CO, 6,1 (m, 1H, -HC(Br)-C<), 7.35 ppm (s, 5H, Ph-). A fent leírthoz hasonló módon, de líti— uin-réz(I)-bromid helyett litium-réz(I)-klorid alkalmazásával állítjuk elő az N-benziloximetilén-5-(3-klór-l,2-propadien-l-il)-2-pirrolidont is: IR (tisztán): 1960, 1700 cm'1. ’H NMR (CDCh) é>: 1,9-2,6 (m, 4H, -CH2CH2-), 4,4 (m, 1H, >CHNO, 4,6 4,9 (2 AB, 4H, >NCHzOCHzPh-), 5,6 (t, 1H, J=6,0 Hz,-HC=C=C<), 6,17 (m, 1H, -HC(C1)=C0. 7.35 ppm (s, 5H, Ph-). 15. példa 4-Amino-7-bróm-5,6-heptadiénsav N-Benziloximetilén-5-(3-bróm-l,2-propadién-l-il)-2-pirrolidont tetrahidrofurán és 20%-os sósavoldat 1 : 1 arányú elegyében, argon gázlégkörben 2 napig forraljuk viszszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet azután vízzel hígítjuk, éterrel extraháljuk, majd ioncserélő kromatográfiéval (Ag 50W x 8) kezeljük és 20% piridint tartalmazó vízzel eluálunk. Az eluátumot bepároljuk és a maradékot fordított fázisú nagynyomású folyadék-kromatográfiával, RP-18 oszlopon tisztítjuk. Ily módon a megfelelő frakciók egyesítése és liofilizálása útján a cím szerinti vegyületet kapjuk a diasztereomerek elegye alakjában. IR (KBr): 1962 (w), 1660 (m), 1540 (s), 1390 (s) cm"1. ’H NMR (D2O) é: 1,9-2,5 (m, 4H, -CHzCHz-), 4,05 (in, 1H, >CHN\), 5,65 (t, 1H, J=6,0 Hz, -HC=C0. 6,55 (dd, 1H,-HC(Br)=Cí). 13C NMR (DzO) á: 31,6, 31,8 (-CHzCHNO, 36,0 (-CH2CO-), 51,7, 51,8 OsCHNc), 79,4 (-CH=CO, 99,6, 99,8 (-HC=CO, 183,6 (—COz—), 204,2 204,4 (iC=C=C<). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
