198902. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gamma-allenil-gamma-amino-vajsav-származékok és ezetek tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
21 HU 198902 B 22 22. példa A 4-amino-5,6-haptadiénsav toxikusságának vizsgálata A 4-amino-5,6-heptadiénsavat CMC (karboximetil-cellulóz) vivőanyagban naponta egyszer adtuk be him egereknek, 0, 62,5, 125, 250 illetőleg 500 mg/kg adagokban. Az állatokat e kezelés folyamán 21 napig figyeltük meg és ezalatt egyik adagolási csoportban sem tapasztaltunk elhullást, Így tehát a 4-amino-5,6-heptadiénsav akut LDso-értéke (egéren, orális beadás esetén) nagyobb, mint 500 mg/kg. A találmány szerinti eljárással előállítható egyéb (I) általános képletű vegyületek hasonló mértékű toxicitást mutatnak. 23. példa A 4-amino-5,6-heptadiénsav in vivo aktivitása Az izoniazid (izonikotinsav-hidrazid) rágcsálókon rohamokat vált ki, a piridoxál-foszfáthoz kapcsolt enzimek gátlása következtében. 17-25 g testsúlyú him egereknek (svájci .Webster' fajta) vagy vizet, vagy pedig 200 mg/kg 4-amino-5,6-heptadiénsavat adtunk be intraperitoneális úton, majd 4 óra múlva 250 mg/kg izoniazidot adtunk be intravénásán az állatoknak. Az egereket egymástól elkülönítve tartottuk és az izoniazid beadása utáni első óra folyamén tartottuk őket megfigyelés alatt a rohamok vagy elhullás bekövetkeztét figyelve. Valamennyi csupán vízzel kezelt egér már az első óra folyamán tónusos feszitóizom-görcsök és klónusos rángás közben kimúlt. A 4-amino-5,6-heptadiénsavval kezelt állatok közül csupán 22%-nál következett be roham és ezt követő elhullás. Ez a kísérlet azt bizonyítja, hogy a vizsgált 4-amino-5,6-heptadiénsav in vivo aktivitást mutat a központi idegrendszerre. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű allénaminosav-származékok - e képletben Rí hidrogén- vagy halogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot; Rz hidrogénatomot; R3 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot; R4 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkoxi-részt tartalmazó alkoxi-karbonil-csoportot; R5 hidroxilcsoportot, 1-10 szénatomos alkoxicsoportot; A -CH=CH-csoportot vagy (IV) általános képletű csoportot képvisel, n = 0 vagy 1 -valamint gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóik előállításéra, azzal jellemezve, hogy valamely (IA) általános képletű vegyületet - ahol Ri, R2, R3 és [A] jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel- savval hidrolizálunk, és kívánt esetben i) valamely Rs helyén hidroxilcsoportot tartalmazó egyébként a fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű szabad savat észterezünk, vagy ii) valamely (I) általános képletű szabad bázist valamely savval reagáltatáB útján gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóvá alakitunk át. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az Rí és R3 helyén - egymástól függetlenül - hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot, R5 helyén pedig hidroxilcsoportot és A helyén egy (IV) általános képletű csoportot tartalmazó (í) általános képletű vegyületek - ahol R2, R4 és n jelentése megegyezik az 1. igénypontban adott meghatározás szerintivel- és gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy az Ri, R2, R3 és A itt adott jelentésének megfelelő szubsztituenseket tartalmazó (IA) általános képletű kiindulási vegyületet alkalmazunk. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás az Rí, R2 és Ra helyén egyaránt hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek - ahol R4, Rs és A jelentése a 2. igénypontban megadottal egyező - és gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy az Ri, R2, R3, és A szubsztituenseknek a jelen igénypontban megadott jelentésének megfelelő (IA) általános képletű kiindulási vegyületet alkalmazunk. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás 4-amino-5,6-heptadiénsav és gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy (IA) általános képletű kiindulási vegyületként 5-(l,2-propadien-l-il)-2-pirrolidont alkalmazunk. 5. A 2. igénypont szerinti eljárás az Rx és Rá helyén egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek - ahol R2, R4, Rí és A jelentése egyezik a 2, igénypontban megadottal - és gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a fenti meghatározásnak megfelelő szubsztituenseket tartalmazó (IA) általános képletű kiindulási vegyületeket alkalmazunk. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás 4- -amino-5-metil-5,6-heptodiénsav és gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy (IA) általános képletű kiindulási vegyületként 5- -(l-metil-l,2-propadién-l-il)-2-pirrolidot alkalmazunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
