198731. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként szerves platina komplexet tartalmazó gyógyszerkészítmények és hatóanyagok előállítására
1 HU 198731 B 2 A maradékot etanol-(izopropil-éterből) átkristályosítjuk és így 10,0 g dietil-2-(glicil-amino)-malonát hidrokiorídot kapunk. Op.: 97,5 — 98,5 #C. (3) Metilén-kloridban feloldunk 5,4 g (2) vegyületet és hozzáadunk 5 g tnetil-amint, majd «verés közben 0 - 5 °C hőmérsékleten 2,2 g propionil-kloridot csepegtetünk az elegyhez. A reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten egy órán keresztül keverjük, majd a keverést még két óráig szobahőmérsékleten folytatjuk. A reakcióelegyet vízzel mossuk, szárítjuk és betöményítjük, majd a maradékot kloroform-(izopropiléterből) átkristályosítjuk és így 4,1 g dietil-2-[(N(propionil)-gliciljaminoj-malonátot kapunk. Op.: 120-122 °C. 20 — 29. példa A 19(3) példa szerinti módon a megfelelő kiindulási anyagokból az 5. táblázatban felsorolt vegyületeket állítjuk elő. 5. táblázat (V) általános képletű vegyület (R3 és külcm-külön jelentik az etílcsoportot és n értéke 1; a 20 - 28. összehasonlító példákban X-CO és a 29. Összehasonlító példában X * S02, és a 20 — 27. és 29. összehasonlító példákban Alk = -CH2-, és a 28. összehasonlító példában Alk - -CH2CHr) Példa száma R2 jelentése a (VI) általános képletben Fizikai állandók Op. aC 20.-CHj 102-104 21.-ch=ch2 93-95 22.-och2ch3 96-98 23.-COCH3 113-116 24. 2-furil 103-105 25. tetrahídro-2-furil 108-110 26. b) képletű csoport (1) olaj 27. d) képletű csoport 88-92 28. terahidro-2-furil 88-90 29.-ch3 106-108 30 példa 2,7 g dietil-2-(glicil-amino)-malonát hidroklorid vizes oldatához adunk 1,6 g káiium-izocianátot és az elegyet 10 percig keverjük. A reakcíóelegyhez adunk 0,7 ml ecetsavat és az elegyet 5 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet kloroformmal extraháljuk és az extraktumot csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot etilacetátból átkristályosítjuk, így 1,58 g dietil-2-(N-karbamoil-glicil)-amino-malonátot kapunk. Op.: 140-141,5 °C. 31. példa (1) dietil-2-(glicil-amino)-malonátot és metil-szulfenil-ecetsavat az 1(1) példában leírtaknak megfelelően reagáitatunk és így dietil-2-f(N-metil-szuifenii-acctU)-g!icil-amino]-ma!onátot kapunk. Op.: 87-88,5 *C. (2) Az (1) lépésben kapott 2,64 g termék metiién-klorídban készített oldatát 0 — 5 ®C hőmérsékleten 2,5 g m-klór-benzoesavat adunk, és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 20 percig keverjük. A reakcióelegyet mossuk, szárítjuk és az oldószert desztillálással eltávolítjuk. A maradékot szilikagél kolonnán kromatografáljuk és így 1,31 g dietil-2-J(N-metil-szulfiml-acetil)-glicil-aminoj-malonátot kapunk. Op.: 178- 179,5 4C. 32, példa (1) Dietii-2-amino-malonátot és N-benzil-oxi-karbonil-/?-alanint és a 19 (1) és a (2) összehasonlító példa alapján reagáltatjuk, és így dietil-2- '[(/}-alanil)-amiuo]-makmát-hidrokloridot kapunk. Op.: 88-92 °C. (2) Az (1) terméket és glikolsavat az 1(1) ősz-, szehasonlító példának megfelelően reagáitatunk és így' díetil-2-[(N-(hidroxi-acetíl)-/?-alaml]-amino]-ma!onátot kapunk. Op.: 94,5-96 °C. (3) 1,30 g (2) termék metilén-kloridban készített oldatához 1,0 g díhidropiránt és 20 mg p-toluolszulfonsavat adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet mossuk, szárítjuk és az oldószert desztillálással eltávolítjuk. A maradékot szilikagél kolonnán kromatográfiásan tisztítjuk, így 1,32 g dietil-2-[(N-(tetrahidropirán-2-il-oxi-acetU)-/?-alanilJ-amino]-malonátot kapunk, amely viszkózus olaj. lRiymax, Nujol (cm-1): 3300, 1766,1740, 1660. 33. példa (1) 12,7 g dietil-2-amino-malonát hidrokloridot és 11,9 gbenzil-oxi-karbonil kloridot a 19 (3) összehasonlító példának megfelelően reagáltatunk, és így 17,3 g díetil 2-(N-benzil-oxi-karboni!-amino)-malonátot kapunk. Op.: 36,5 — 37 °C. (2) 12,4 g (1) terméknek 100 ml tetrahidrofuránban készített oldatához adunk 1,7 g 63%-os nátrium-hidrid olajos diszperzióját. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán keresztül keverjük és hozzácsepegtetünk 6,8 g metil-jodidot. Az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 20 órán keresztül keverjük és betöményítjük. A maradékhoz vizet és etil-acetátot adunk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A keletkező maradékot szilikagél kolonnán kromatográfiásan tisztítjuk (oldószer: n-hexán-etil-acetát (3:1), így 11,74 g olajat kapunk. Az olajat etíl-acetát és metanol elegyében feloldjuk. Az oldathoz 16 ml 10%-os sósav-metanol elegyet adunk, és az így kapott reakcióeiegvet palládium-szén katalizátorral atmoszférikus nyomáson katalitikusán redukáljuk. A reakcióelegyet leszűrjük és a szűrletet betöményítjük. ily módon 7,25 g dietil-2-amino-2-metíl-malonát hidrokiorídot kapunk. JH-NMR (DMSO-dö) 6 ppm: 1,23 (t, 6H), ipi (s, 3H), 4,25 (q, 4H), 9,42 (széles s, 3H). (3) Az így kapott (2) terméket és formil-glicint a 2. Összehasonlító példának megfelelően reagáltatjuk és így dietiI-2-[(N-formil-glicil)-amino)-2- met il- malonátot kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
