198731. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként szerves platina komplexet tartalmazó gyógyszerkészítmények és hatóanyagok előállítására
1 HU 198731B 2 A találmány tárgya eljárás új (I) általános képlett! szerves platina komplex előálltására - a képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, adott esetben hidroxil-, 1 — 4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkoxi)-, 1 — 4 szénatomos aikanoil-, (1 — 4 szénatomos alkil)■zulfmil-, (1-4 szénatomos alkil)-szulfonil-, morfolino-karbonil-, tetrahidro-piranil-oxi-csoporttal vagy halogénatommal helyettesített 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1 — 4 szénatomos alkenilcsoport, 1—4 szénatomos alkinilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxicsoport, 1 — 4 szénatomos alkanoilcsoport, aminocsoport, pirrolidonilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxi-1 —4 szénatomos alkilén-karbonil-, 1 — 4 szénatomos aikanoil-, tetrahidrofuril-karbonil-csoporttal helyettesített pirrolidinilcsoport, vagy furil- vagy tetrahidrofurilcsoport, Alk jelentése 1 — 4 szénatomos alkiléncsoport, X jelentése karbonilcsoport vagy szulfonilcsoport, n értéke 1 vagy 2. A találmány szerinti eljárással előállított szerves platina komplexek kiváló anti-tumor hatású vegyületek. Mióta felismerték, hogy a cisz-platina (vegyi neve: cisz-diklór-diamino-platina /II/) anti-tumor hatású (Nature 222. kötet, 385. old. /1969/) számos platina komplexet állítottak elő, amelyekben ligandumként különböző diamint alkalmaztak és vizsgálták ezeknek a vegyületeknek az anti-tumor hatását. Ismert, hogy ezek a platina komplexek gyermekekre és a hallószervekre toxikus hatásúak (Cancer and Chemotherapy, 3. kötet, 133. old. /1981/). Ezenkívül az ismert szerves platina komplexek vízben kevésbé oldódnak, így alig alkalmazhatók orális vagy parenterális gyógyszerkészítmények előállítására, továbbá in vivo módon nem könnyen juttathatók a szervekbe (Science, 1982. kötet, 774. oldal/1976/). Ezért kívánatos volt olyan új platina szerves komplexek előállítása, amelyek kiváló anti-tumor hatásúak és amelyek kevésbé toxikusak és jó a vízoldhatóságuk. A találmány tárgya eljárás különböző tumoros megbetegedésekkel szemben kiváló antitumor hatású és jó vízoldhatóságú szerves platina komplex előálltására. A találmány tárgya továbbá egy eljárás hatóanyagként ezeket a szerves platina komplex vegyületcket tartalmazó anti-tumor hatású gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított szerves platina komplex kiváló antitumor hatású szer különböző tumoros megbetegedések esetén alkalmazhatók, így szarkóma 180, Ehrlich carcinoma, leukémia L1210, P388, Yosbida szarkóma, és ascites hepatoma és hasonló betegségek ellen. Ezért alkalmazható melegvérű állatok (beleértve az embert) túlélésének meghosszabbítására és/vagy az említett állatok tumora sejtnövekedésének csökkentésére. A találmány szerinti eljárással kapott szerves Elatina komplex előnye például, hogy gyermeekre kevésbé toxikus és észrevehetően jobb a vízoldhatósága, mint az ismert szerves platina komplexeknek. így például, ha [2-/N-(N-formilglicil)-amino/-malonát] (transz-1,2-diamino-ciklohexán)-platinát (II), egereknek L 1210 tumornál 100%-os túlélést biztosító dózisban adagolunk, akkor nem tapasztalunk semmilyen hatást a veseműködésre, tekintettel a kreatininre és a vér karbamid-nitrogénjére, valamint az említett platina komplex vízoldhatósága hússzorosa a ász-platinánál tapasztaltnak. A találmány szerint kapott szerves platina komplex vegyületre azokat nevezzük meg példaként, amelyek (I) általános képletében R1 jelentése hidrogénatom vagy 1 — 4 szénatomos alkilcsoport, R‘jelentése (i) hidrogénatom, (ii) 1 — 5 szénatomos alkilcsoport, mely adott esetben egy vagy két szubsztituenst tartalmaz, így például hidroxilcsoportot, 1 — 4 szénatomos alkoxicsoportot, (1 — 4 szénatomos alkil)-szulfinil-csoportot, (1 — 4 szénatomos alkil)-szulfonilcsoportot, 1 — 4 szénatomos alkanoilcsoportot, (1—4 szénatomos alkoxi)-(l —4 szénatomos alkil-oxi-csoportot, halogénatomot, morfolino-karbonil-csoportot és letrahidropiranil-oxi-csoportot, (iii) 2 — 5 szénatomos alkenilcsoport, (iv) 2 —5 szénatomos alkinilcsoport, (v) 1 — 4 szénatomos alkoxicsoport, (vi) 1 — 4 szénatomos alkanoilcsoport, (vii) aminocsoport, (viii) pirrolidonilcsoport, 1 — 4 szénatomos alkanoilcsoportlal, (1 — 4 szénatomos alkoxi)(1 — 4 szénatomos alkanoil)-csoporttal vagy tetrahidro-furil-karbamid-csoporttal helyettesített pirrolidinil-csoport, vagy (ix) furilcsoport, tetrahidrofurilcsoport; X jelentése karbonilcsoport vagy szulfonilcsoport, és n értéke 1 vagy 2. Előnyösek azok a vegyületek, amelyek (I) általános képletében R1 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése hidrogénatom, 1 — 4 szénatomos alkoxi- 1-5 szénatomos alkilcsoport, (1 — 4 szénatomos alkil-szulfonil)-(l —4 szénatomos alkil)-csoport, halogénül — 4 szénatomos alkilcsoport, aminocsoport vagy pirrolidonil-csoport, Alk jelentése 1 — 4 szénatomos alkilén-csoport, jX jelentése karbonilcsoport vagy szulfonilcsoport, n értéke 1 vagy 2. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése hidrogénatom vagy klór-(l—4 szénatomos alkil)-csoport, Alk jelentése 1—4 szénatomos alkiléncsoport, X jelentése karbonilcsoport, n értéke 1 vagy 2. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
