198727. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1H,3H-pirrolo-[1,2-c]-tiazol származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198727 B 2 on, killum-karbon át-pasztillák jelenlétében szárítottuk. ílven módon 154 °C-on olvadó kristályos paszta alakjában 77;3 a, LMalfa-metil-benzilaminnal képezett sóját kaptuk meg a (+ )3-(3- piridil)-lH,3H-pirrólo[l,2-c]tiazol-7-karbonsavnak. fa]?°p - + 100°± 2° (c - 1,01; víz). Ezt az anyagot feloldottuk mintegy 65 °C-on 600 cm3 desztillált vízben. A kapott oldatot ezután melegen szűrtük, majd lchűtöttük 10 °C körüli hőmérsékletre és az oldat pH-ját beállítottuk 3,5 körüli értékre olyan módon, hogy 10 *C és 15 #C közötti hőmérsékleten koncentrált sósavoldatot adtunk hozzá. A keletkezett kristályokat szűréssel eltávolítottuk, összesen 600 cm3 desztillált vízzel háromszor, összesen 160 cm3 etanollal kétszer és összesen 200 cm3 dietil-éterrel kétszer mostuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 20 °C körüli hőmérsékleten, káliumkarbonát-pasziillák jelenlétében szárítottuk. Ilyen móaon 48 g terméket kaptunk, amelyet 1Ó00 cm3 forrásban levő etanolban feloldottunk és az oldathoz hozzáadtunk — színtelenítés céljából — 0,5 g szenet, majd az oldatot melegen szűrtük. A kapott szűrletet lehűtöttük 4 °C körüli hőmérsékletre és ezen a hőmérsékleten tartottuk két óra hosszat. A kivált kristályokat eltávolítottuk szűréssel; mintegy 4 °c-ra hűtött, öszszesen 50 cm3 etanollal kétszer, majd összesen 200 cm3 dietil-éterrel ugyancsak kétszer mostuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 20 °C körüli hőmérsékleten, kálium-karbonat-pasztillák jelenlétében szárítottuk. Ilyen módoin 42,5 g ( + (3-(3-piridil)-lH,3H-pirrojo[l,2-c]tiazol-7- ka ' ■' ------.......................... tarboxamidot kaptunk 210 °C-on olvadó, sárga kristályok formájában. [aj20D = +168° ± 2°; (c = 1,02; 1 normál nátrium-hidroxid). A (±(3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol- 7-karbonsavat a 115 979. sz. európai szabadalmi leírásban ismertetett módon lehet előállítani. 3. példa: (+ (N-(3-benzqil-fenil)-3-(3-piridil)-1 H.3H -irrplol 1.2-cltlazol7-karboxamía 60 cm3 1,2-diklór-etanolban 14,3 g (2R,4R)N- formil-2-tiazolidin-4-karbonsavat szuszpendáltunk, majd a kapott szuszpenzióhoz hozzáadtunk 3 perc alatt 20 °C és 27 °C közötti hőmérsékleten 6,7 g trietil-amint. A kapott szuszpenziót körülbelül 20 °C-on kevertettuk 20 percen keresztül és a kapott oldatot 22 °C és 26 °C közötti hőmérsékleten hozzáadtuk 1 óra alatt 70 cm3 1,2-diklór-etánban feloldott, 12,6 g mennyiségű p-toluol-szulfonil-kloridhoz. Ilyen módon finom eloszlású szuszpenziót kaptunk ("A" szuszpenzió). 100 cm3 l,2-d:’ lór-etánban feloldottunk 19,3 fN-í3-benzoil-fenil)-2,3-diklór-propionamidot s az így kapott oldathoz hozzáadtunk 20 °C és 30 *C Közötti hőmérsékleten 20 g trietil-amint. Ilyen módon szuszpenziót kaptunk ("B" szuszpenzió), amelyet 20 “C körüli hőmérsékleten kevertettunk 16 órán keresztül. Ehhez a "B" szuszpenzióhoz hozzáadtuk 22 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten az előzőleg elkészített "A" szuszpenziót 10 perc alatt. Az így kapott szuszpenziót 86 °C körüli hőmérséklelre-melegítettük és ezen a hőmérsékleten tartottuk 1 óra hosszat. A szusz 5 penziót lehűtöttük 20 °C körüli hőmérsékletre és összesen 600 cm3 desztillált vízzel háromszor mostuk. A szerves fázist elválasztottuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, színtelenítés céljából hozzáadtunk 0,5 g szenet, szűrtük és 10 csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 60 °C körüli hőmérsékleten szárazra pároltuk. A kapott 29,3 g terméket feloldottuk 500 cm3 etil-acetátban, az oldathoz hozzáadtunk színtelenítés céljából 0,5 g szenet és 30 g 0,020-0,045 mm szemcsenagysá- 15 gú szilícium-aioxidol, majd az oldatot leszűrtük és a szűrletet csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároltuk. Ilyen módon 25,5 g nyersterméket kaptunk, amelyet feloldottunk elanol és víz 85:15 térfogatarányú, forrásban levő elegyé- 20 ben és az. oldalhoz 0,5 szenet tettünk színtelenítés céljából, maid az. oldatot melegen szűrtük. A szűrletet lehűtöttük 20 °C körüli hőmérsékletre és ezen a hőmérsékleten tartottuk 16 óra hoszszat. A keletkezeit kristályokat szűréssel ellávo- 25 Ütöttük, 85:15 térfogatarányú ctanol/víz elegy összesen 60 cm-vel kétszer, összesen 150 cm3 dietil-éterrel pedig háromszor mostuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 20 °C körüli hőmérsékleten, kálium-karbonál-paszlillák je- 30 lenlétében szárítottuk. Ilyen módon 13,75 g ( + )(N-(3-benzoil-fenil)-3-(3-piridil)-lH,3H- pirrolo[l,2-c]tiazol-7-karboxamidot kaptunk hidrát állapotban, kristályos paszta formájában, amelynek az olvadáspontja 110 °C. 35 M- d ~ + 88,2° ± 1° (c = 1,02; dímetil-formamid). (2R,4R)-N-formil-2-í3-pirídil)-tiazolidin-4- karbonsavat úgy lehet előállítani, ahogy a 2. példába leírtuk. 40 N-(3-benzoil-fenil)-2,3-diklór-propionamidot a következő módon lehet előállítani: 400 cm3 toluolban feloldottunk 29,6 g 3-amino-benzofenont, majd a keletkezett oldathoz hozzáadtunk 20 perc alatt, 60 °C és 105 °C kö- 45 zötti hőmérsékleten 80 cm3 toluolban feloldott, 24,2 g mennyiségű 2.3-diklór-propionil-kloridot. A kapott oldatot felmelegítettük 110 °C körüli hőmérsékletre és ezen a hőmérsékleten tartottuk három órán keresztül, majd 20 °C körüli hőmér,50 sékleten kevertettük 16 óra hosszat. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtattuk (2,7 kPa) 60 °C körüli hőmérsékleten. A maradékot feloldottuk 250 cm3 forrásban levő izopropiloxidban. A kapott oldatot lehűtöttük 20 °C körtt- 55 li hőmérsékletre és ezen a hőmérsékleten tartottuk 16 óra hosszat. A keletkezett kristályokat szűréssel eltávolítottuk, összesen 300 cmJ izopropii-oxiddal háromszor mostuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 20 °C körüli hőmér- 60 sékleten, kálium-karbonát pasztillák jelenlétében szárítottuk. Ilyen módon 38,9 g N-(3-benzoil-fenil)-2,3-diklór-propionamidot kaptunk 92 °C-on olvadó, kristályos paszta formájában. 3-amino-benzofenont az R. Geigy és W. 65 Koenigs által ismertetett eljárással (Bér., 18* 7
