198726. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-karbonsav származékok és az ezeket tartalmazó antibakteriális gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198726 B 2 biológiailag instabil nem-toxikus észterekké alakítgatjuk. Általánosan ismert, hogy az (I) általános képletül (Z = S) cefém-vegyúletek oxidálásakor S- konfigurációjú szulfoxid-származékokat nye- 5 rünk. Az R és S szulfoxid-származékokat az oldhatóságból különbség alapján, vagy kromatográfiával az eluciós sebességbeli különbségek alapján választhatjuk szét. A szulfoxidok előállítását az (l)-(3) előállítási eljárások előtt vagy 10 után végezzük. Az (I) általános képletű vegyüleleket orálisan vagy nem orálisan, injekciók, kapszulák, tabletták vagy granulátumok formájában, az ismert penicillin és cefalosporin-készitményekhez ha- 15 sonlóan adagoljuk. A dózis nagysága embereknél és állatoknál egyaránt 0,5-80 mg-nap, előnyösen 1 — 20 mg/nap lesltömegkilogrammonként, 3 — 4 részre osztva. Az injekciókészítmények hordozóanyaga általában desztillált víz vagy fi- 20 ziológiás sóoldat. Kapszula-, por-, granulatumvagy tablettakészílmeny előállításánál a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket ismert gyógyszerészetileg elfogadható adalékanyagok (például keményítő, 25 laktoz, szaccharóz, kalcium-karbonát vagy kalcium-foszfát), kötőanyagok (például keményítő, gumiarábikum, karboxi-metil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz vagy kristályos cellulóz), síkosítoanyagok, például magnézium-sztearát vagy tál- 30 kum) és szétesést elősegítő szerek, például (karboxi-metil-kalcium vagy talkum) keverékével keverjük el. A következő referencia és kiviteli példákban a találmány szerinti eljárást a korlátozás szándéka 35 nélkül, közelebbről ismertetjük. Az oszlopkromatográfiánál nyert eluálumokat vékonyréteg-kromatográfiával (TLC) ellenőrizzük, GOFt54 (Merck gyártmány) típusú TLC-lemezt alkalmazva. A kifejlesztéshez használt ol- 40 dószer azonos az eluálasnál alkalmazott oldószerrel, detektálásra UV-detektort alkalmazunk. Az oszlopkromatográfiánál használt szilikagél Merck gyártmányú, Kieselgel 60 (70 — 230 mesh), a Sephadex Pharmacia Fine Chemicals, a 45 XAD —2 gyanta Rohm & Haas Co. gyártmány. Az NMR spektrumot XL —100A (100 MHz)-, EM390 (90 MHz)-, EM360 (60 MHz) vagy T«, (60 MHz)-típusú spektrométerrel készítettük, belső vagy külső standardként tetrametil-szilánt 50 használtunk, a é-értékek ppm-et jelentenek. A zárójelben levő számértékek a keverék-oldószerek keverési arányát jelentik. Az oldószereknél a jel vegyesszázalékot jelent. A példáknál szereplő rövidítések jelentése a következő: 55 szingulett dubletl triplett kvartett AB típusú kvartett 60 d.df kettős dublett m: multiplett br.: széles J: csatolási konstans DMSO: dimetil-szulfoxid 65 s: d: t: DtO: deutérium-oxid CDCI3: deutero-kloroform L referencia példa 7^-[2-(^terc-Dutoxi-karbonil-amino-1.2,4-tiadiazol-3-iI)-2(2)-metoxí-imino-acetamidol-3-(3- -oxo-butiriloxi-rnetil)-3-cefem-4-karbonsav eRT- áTTTtasi------------------ ------------------------------4 ml diklór-metánhoz 302 mg 2-(4-lerc-butoxi-karbonil-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-metoxi-imino-ecetsavat, maid 208 mg foszfor-pentakloridot adunk. Az elegyet jéghűlés közben 15 percig keverjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékhoz hexánt adunk. Az elegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, maid a maradékot diklór-metánban oldjuk fel. A kapott oldatot 300 mg lß-amino-3-(3-oxo-butiloxi-metil)-3-cefem-4-karbonsav és 0,6 ml trietil-amin és 5 ml dimetil-acetamid oldatához adjuk, és az elegyet jéghűtés közben 30 percig keverjük. Ezután a reakcióelegyet 10 ml vízben oldott 1 g foszforsav oldatához adjuk, és a kapott elegyel 10 ml mctil-etilketonnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Áz oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Ezután etil-acetátol adunk a maradékhoz, és az oldószert ismételten lepárolva 390 mg cím szerinti terméket kapunk. IR spektrum (KBr) cm"1: 2980, 1780, 1715, 1540, 1370, 1245, 1150, 1040, 855. NMR spektrum (d6-DMSO) 6: 1,56 (9H, s), 2,20 (3H, s), 3,43 és 3,70 (2H, ABq, J = 28Hz), 3,65 (2H, s), 4,00 (3H, s), 4,80 és 5,12 (2H, ABq, J = 12Hz), 5,18 (1H, d, J = 4,5Hz), 5,88 (IH, d, d, J = 9Hz és 4,5Hz), 9,63 (1H, d, J = 9Hz). 2. referencia példa 7^-|2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-etoxi-imino-acetamTdol-3-(3-oxo-hutiril-oxi-rnetil)-3-cefem-4-karbonsav előállítása 200 ml diklór-metánban 11 g 70-amino-3-(3- -oxo-butiril-oxi-metil)-3-cefem-4-karbonsavat szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 14 g bisz(trimetil-szilil)-acetamidot adunk, és az elegyet addig keverjük szobahőmérsékletem míg a hozzáadott anyag teljesen fel nem oldódott, majd jeges fürdőn hűtjük. Ehhez az oldathoz 14 g 2-(5- -amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-etoxi-imino-acetil-kloridot adunk, az elegyet kis ideig keverjük, majd 6 g dimetil-acetamrdot adunk hozzá. Az egész elegyet jéghűtés közben 60 percig keverjük. A diklór-metánt lepároljuk, aietil-étert adunk a maradékhoz, a kapott finom csapadékot leszűrjük, így 12,5 g cím szerinti termeket kapunk. ÍR spektrum i/mjU (KBr) cm'1: 3300, 3000, 1780,1720,1620,1520.1410,1260, 1150, 1040. NMR spektrum (cL-DMSO) í: 1,25 (3H, t, J =7Hz), 2,18 (3H, s), 3,41 és 3,63 (2H, ABq, J = 18Hz), 3,62 (2H,s), 4,18 (2H, q, J = 7Hzl 4,76 és 5,06 (2H, ABq, J = 13Hz), 5,14 (1H, d, 8
