198726. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-karbonsav származékok és az ezeket tartalmazó antibakteriális gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198726 B 2 2. előállítási eljárás Az (I) általános képletű vegyieteket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (X) általános képlett! vegyületet, a képletben Kijelentése -OH, acetoxi-, adott esetben helyettesített karbamoiloxi-csoport vagy halogénatom, a többi szubsztituens jelentése a fenti, vagy sóját, vagy észterét egy, az A® csoportnak megfelelő imtdazo-piridin- vagy imidazot-piridazin-származékkal vagy sójával reagállatjuk. A fenti reakcióban az imidazol-vegyületet vagy sóját reagáltatjuk és (X) általános Képletű vegyülettel, észterével vagy sójával, és az (I) általános képletű vegyületet nukleofil szubsztitúcióval nyenúk. A (Xj általános képletű vegyületben R5 jelentése nidroxil-, aciloxi-, karbamoiloxi- vagy szubsztituált karbamoil-oxi-csoport, vagy halogénatom. A (X) általános képletű vegyületet a szabad vegyület, sója vagy észtere formájában alkalmazzuk. Ez utóbbi származékok azonosak lehetnek az 1. előállítási eljárásnál felsoroltakkal, és ismert eljárásokkal nyerjük őket. Az imidazol-vegyületeket használhatjuk sóik, például szervetlen sóik (hidroklorid-, hidrobromid-, szulfát-, nitrát, foszfátsó), szerves sóik (formiát-, acetát-. triiluor-acetát-, metánszulfonát- vagy p-toluoí-szulfonát-só) formájában. Az imidazol-vegyületeket vagy sóit ismert módon állítjuk elő. A (X) általános képletű vegyület imidazol-vegyülettel vagy sójával való nukleofil szubsztitúciója önmagában szintén ismert reakció, amelyet általában oldószer, például éter, észter, halogénezett szénhidrogén, szénhidrogén, amid, keton, nitril vagy víz jelenlétében végzünk, amelyeket az 1. előállítási eljárásnál leírtunk, de különböző alkoholok, például metanol, etanol, n-propanol. izo-propanol, etilén-glikol vagy 2-metoxi-etanol szintén használható. Amennyiben az imidazolvegyület vagy sója folyékony, esetenként nagy feleslegben (például 10-200 mól) alkalmazzuk, íly módon az oldószert helyettesíti. Az imidazol-vegyületet ilyen esetben valamely, a fentiekben felsorolt oldószerrel elegyítve is használhatjuk. Eljárás olyan vegyietek előállítására, amelyekben R- jelentése aciloxi-. karbamoil-oxi- vagy szubsztituáft karbamoil-oxi-csoport Az eljárásnál előnyös oldószer a víz, vagy vízzel elegyedő szerves oldószer és víz keveréke. Vízzel elegyedő szerves oldószer lehet például az aceton, a metil-etil-keton vagy acetonitril. Az imidazol-vegyület nukleofil reagens vagy sója mennyisége általában körülbelül 1-5 mól, előnyösen körülbelül 1 — 3 mól, 1 mól (X) általános képletfl vegyületre számolva. A reakcióhőmérséklet körülbelül 10 - 100 °C, előnyösen körülbelül 30 — 80 °C közötti érték, a reakcióidő függ a kiindulási vegyületek típusától, az oldószer fajtájától fa kevert oldószerben a komponensek arányától), valamint a reakcióhőmérséklettől, és általában 30 perc és 5 nap, előnyösen 1 óra és 5 óra közötti érték. A reakciót előnyösen pH 2 — 8, különösen a semleges tartomány közelében, pH 5 — 8 értékben végezzük. A reakció könnyen lejátszódik 2-30 mól ekvivalens jodid vagy tiocianát jelenlétében, például nátrium- vagy káliumjodid, vagy nátrium- vagy kálium-tiocianát jelenlétében. A reakciónál használhatunk még felületaktív kvaterner ammóniumsókat is. így például trimetil-benzil-ammónium-bromidot, trietil-benzil-ammónium-bromidot vagy trietil-benzil-ammónium-hidroxidot. Eljárás olyan vegyieteknél, amelyekben R- jelentése hidroxilcsoport A reakciót, például a Sho 58 — 43979. számú japán Kokai szabadalmi leírásban ismertetett eljáráshoz hasonlóan szerves foszfor-vegyületek jelenlétében végezzük. Ilyen vegyületek például: o-fenilén-foszforkloridát, o-fenilén-foszforofluoridát, metil-o-fenilén-foszfát, etil-o-fenilénfoszfát, propil-o-fenilén-foszfát, tzopropil-o-fenilénfoszfát, butil-o-fenilén-foszfát, izobutil-o-fenilén-foszfát, szek-butil-o-fenilén-foszfát, ciklohexil-o-fenilén-foszfát, fenil-o-fenilén-foszfát, p- klórfenil-o-fenilén-foszfát, p-acetil-fenil-o-fenilén-foszfát, 2-klór-etil-o-fenilén-foszfát, 2,2,2- -triklóretil-o-fenilén-foszfát, etoxikarbonil-metil-o-fenilén-foszfát, karbamoil-metil-o-fenilén-foszfát, 2-cianoetil-o-fenilén-foszfát, 2-(metil-szulfonil-etilVo-fenilén-foszfát, benzil-o-fenilén-foszfát, l,í-dimetil-2-propenil-o-fenilén-foszfát, 2-propenil-o-fenilén-foszfát, 3-metil-2-Sutenil-o-ienitén-foszfát, 2-tienil-metil-o-fenilén-foszfát, 2-furfuril-metil-o-fenilén-foszfát, bisz-o-fenilén-pirofoszfát, 2-fenil-l,3,2-benzo-dioxa-foszfol-2-oxid, 2-butil- 1,3,2-benzo-dioxa-foszfol-2-oxid, 2-anilin-l,3,2-benzo-dioxa-foszfol-2- -oxid, 2-feniltio-l,3,2-benzo-dioxa-foszfol-2-oxid, -2-metoxi-5-metil-l,3,2-benzo-dioxa-foszfol-2- -oxid, 2-klór-5-etoxikarbonil-l,3,2-benzo-dioxa-foszfol-2-oxid, 2-metoxi-5-(etoxi-karbonil)-l,3,2-benzo-dioxa-foszfol-2-oxia, 5-fetoxi-karoonil)-2-fenil-l,3,2-benzo-dioxa-foszfol-2-oxid, 2.5-diklór-l,3,2-benzo-dioxa-foszfol-2-oxid, 4- -klór-2-metoxi-l,3,2-benzo-dioxa-foszfol-2-oxid, 2-metoxi-4-metil-l,3,2-benzo-dioxa-foszfol-2- -oxid, 2,3-naftalin-metil-foszfát, 5,6-dimetil-2- -meloxi-l,3,2-benzo-dioxa-foszfol-2-oxid, 2,2-dihidro-4,5,6,7- tét raklór-2,2,2- trimetoxi- 1,3.2-benzo-dioxa-foszfol, 2?2-dihidro-4,5,6,7-tetraklór-2|-2.2- trifenoxi- 1,3,2-benzo-dioxa-foszfol, 2,2-dihidro-2,2-etilén-dioxi-2-metoxi-1.3,2-benzo-dioxa-foszfol, 2,2-dihidro-2,2-etiíén-dioxi-2-metoxi-l,3,2-benzo-dioxa-foszfol, 2,2-dihidro-4,5- -benzo-2,2,2-trimetoxi-l,3,2-benzo-dioxa-foszfol, 2.2- dihidro-2,2,2-trifenoxi-l,3,2-benzo-dioxa-íoszfol, 2,2-dihidro-2-2(o-fenilén-dioxi)-2-fenoxi-1,3,2-benzo-dioxa-foszfol, 2-klór-2,2-dihidro-2,2-(o-fenilén-dioxi)-l,3,2-benzo-dioxa-foszfol, 2.2- dihidro-2-metoxt-2,2-(o-fenilén-dioxi)-l,3.2- -benzo-dioxa-foszfol, 2.2-dihidro-2,2,2-trikíór-1,3,2-benzo-dioxa-foszfoL 9,10-fenantrén-dioxi-trimetoxi-foszfor, o-fenilén-foszforokloridit, o-fenilén-foszforobromidit, o-fenilén-foszforoflu-5 10 15 20 25 30 35 40 45-50 55 60 65 6
