198726. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-karbonsav származékok és az ezeket tartalmazó antibakteriális gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198726 B 2 A találmány tárgya eljárás új, (1) általános képletű aniibakteriális hatású vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Idáig számos olyan cefém-vegyületet, illetve ezek származékait állították elő, melyek 3-as helyzetükben egy kvaterner ámrrionlo-metft-csoportot és ugyanakkor a 7-es helyzetben 2-(2- -amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-(vagy helyettesített hidroxij-imino-acctamido-csoportot tartalmaztak, és számos, ezekre vonatkozó szabadalmi bejelentést nyújtottak be (például a kővetkező japán Kokaikat említhetjük: Sho-53-34795. Sho- 54-9296, Sho-54-135792, Sho-54-154786, Sho-55- 149289. Sho-57-56485, Sho-57-192394, Sho-58- 159498). Azonban a legtöbb olyan vegyület; amely 3-as helyzetű kvaterner ammonino-metil-csoportjában nitrogéntartalmú aromás heterociklikus csoportot tartalmaz, a gyűrűn adott esetben helyettesített monociklikus piridinium-csoportot tartalmazó vegyület, míg a találmány szerinti vegyületek imidazol-l-il-csoportot tartalmaznak, amelyek a 2.3- vagy 3.4-helyzetben kondenzált gyűrűt alkotnak, és ezeket a vegyületeket és előállítási eljárásukat még nem írták le. A cefém-típusú antibiotikumokat széles körben alkalmazzák az emberi és állati, kórokozó baktériumok okozta betegségek gyógyítására. Ezek a vegyületek különösen alkalmasak penicillin-típusú antibiotikumokkal szemben rezisztens baktériumok okozta betegségek és penicillin-érzékeny betegek gyógyítására. Ezekben az esetekben kívánatos, hogy Gram-negatív és Gram-pozitív baktériumokkal szemben hatékony cefém-típusú antibiotikumokat alkalmazzunk. Ezért a széles antibakteriális spektrummal rendelkező cefém-típusú antibakteriális vegyületeket vizsgálták. A nosszú időt igénylő kutatási periódus végén úgy találták, hogy a cefém-gyűrű 7-es helyzetébe egy 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2- -hidroxi- (vagy helyettesített hidroxi)-imino-acetamido-csoportot vagy nitrogéntartalmú heterociklikus amino-csoportot visznek, a cefémvegyület a Gram-negatív és Gram-pozitfv baktériumokkal szemben egyaránt hatékony lesz. Ez a felfedezés vezetett az úgynevezett harmadik generációs cefolosporín-szarmazékok kidolgozásához. Jelenleg számos harmadik generációs cefalosporin-származék található a forgalomban. A harmadik generációs cefalosporin-származékok másik jellemzője, hogy ezek a vegyületek az úgynevezett cefalosporin-rezisztens (beleértve a penicillin-rezisztens baktériumokat is) baktériumokkal szemben is hatékonyak. A találmány szerinti cefém-vegyületek klinikaiig alkalmazható mértékben hatékonyak néhány Escherichia coli, néhány Citrobacter nemzetséghez tartozó baktériummal és a legtöbb Proteus nemzetséghez tartozó baktériummal szemben, melyek pozitív indol-reakciót mutatnak, és hatékonyak a legtöbb Enterobacter, Serratia vagy Pseudomonas nemzetséghez sorolható kórokozó baktériummal szemben. Azonban a harmadik generációs cefalosporinszármazékok nem mindig megfelelőek. Például a Pseudomonas nemzetséghez tartozó baktériumokkal szemben az antibakteriális aktivitásuk 5 nem megfelelően erős. A találmány tárgya eljárás olyan új, (I) általános képletű vegyületek, mely képletben R1 lelentése adott esetben (1-6 szénatomos alkoxij-karbonil-csoporttal védett aminocsoport, 10 R3 jelentése adott esetben ciano- vagy fcarb-. oxilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, Z jelentése S. R’jelentése nidrogénatom, i 5 R13jelentése hidrogénatom és A® jelentése imidazo-piridiniumil- vagy imidazo-piridaziniumil-csoport, amely adott esetben halogénatommal, 1 — 4 szénatomos alkil-, ciano-, 1 - 4szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alk- 20 ill-tio-, di(l — 4 szénatomos alkil)-amino-, (di(í-4 szénatomos alkil)-amino-(í — 4 szénatomos alkil)-, di(l-4 szénatomos alkil)-amino-(1 - 4 szénatomos alkil)-tio- vagy aminocsoporttal lehet helyettesítve 25 és ezek gyógyászatiig alkalmas sói előállítására. A továbbiakban az (I) általános képletű yegyület alatt annak gyógyászatiig alkalmas sóját is értjük. 30 Közelebbről a találmány tárgya eljárás olyan (I) általános képletű antibakteriális cefém-vegyületek előállítására, mely képletben Z = S. A leírásban ccfém-vegyületeknek nevezett vegyületeket a "The Journal of the American 35 Chemical Society" 84. kötetének 3400. oldalán (1962) megjelent cikk alapján neveztük el, és azokat a cefém-vegyületeket értjük alattuk, melyek a 3,4-helyzet között kettős kötéssel rendelkeznek. 40 Mint arra már korábban utaltunk, fokozatosan vált nyilvánvalóvá, hogy azok a cefém-vegyületek és oxa- és karba-származékaik, melyek a 3- as helyzetben kvaterner ammónio-metil-csoportot és ugyanakkor a 7-es helyzetben egy amino- 45 -tiazoliloxi-imino-acetamido- vagy nitrogéntartalmú heterociklikus amino-csoportot tartalmaznak, kiváló antibakteriális hatással és specifikus antibakteriális spektrummal rendelkeznek. Számos olyan vegyületet írtak le, amely a 3-as 50 helyzetben a kvaterner ammónio-metil-csoportként nitrogéntartalmú aromás heterociklikus gyűrűt tartalmazott, és ezeknek megfelelő szabadalmi leírásokat publikáltak. A legtöbb ilyen heterociklikus gyűrű monociklikus piridinium-cso- 55 port vagy ezeknek gyűrűn helyettesített származéka, míg a találmány szerinti vegyületeket, melyek a 2,3- vagy 3.4-helyzetben kondenzált csoportot alkotó imidazol-l-il-csoportot tartalmaznak, még egyáltalán nem állították elő. 60 A találmány kidolgozása során előállítottuk az (I) általános képletű vegyületeket, és gyógyászatiíag alkalmas sóit, és megvizsgáltuk antmakteriális hatásukat és antibakteriális spektrumukat, és úgy találtuk, hogy erős antibakteriális hatással 65 rendelkeznek különböző baktériumok ellen, kü-2
