198725. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penem származékok előállítására
1 HU 198725 B 2 Ekkor az elegyet 5 ml 5%-os citromsavoldattal. utána S ml telített konyhasóoldattal, majd 5 mi nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és végül háromszor 5 ml telített konyhasóoldattal mossuk. Szárítás után (magnézium-szulfáton) a szerves réteget bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluáláshoz etil-acetát és hexán elegeit alkalmazva a cím szerinti vegyület és a (3S,4R) 4-(acetil-tio)-3-bróm-l-[l-(metoxi-karbonil)-2-metilprop-2-enil]-2-azetidinon keverékét 5,60 g hozammal viszkózus olaj alakjában kapjuk. E keveréket 50 ml etil-acetátban oldjuk, és 0,5 ml trietil-aminnal kezeljük. Szobahőmérsékleten 30 perces állás után az elegyet 5 ml 5%-os citromsavoldattal, 5 ml telített konybasóoldattal, 5 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, végül háromszor 3 ml konyhasóoldattal mossuk, a szerves réteget magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. így viszkózus olaj alakjában 5,37 g hozammal kapjuk a cím szerinti (2) vegyületet [(XII) általános képletű vegyület, anol Pl4 jelentése metilcsoport). /r'ur'i-V ncn (CÍ>Ck 6 ppm): (1,97 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,38 (3H, s), 3,85 (3H, s), 4,91 (1H, d, J - 2Hz). 5,79 (1H, d, J = 2Hz). CHCM: 1780,1725 cm' 4-(Acetil-tio)-3-bróm-2-azetidinon le. példa: (3S,4R) előállítása (A3 lépés) 5,37 g (2) azetidinonszármazék és 100 ml etil-acelát oldalán át —76 °C hőmérsékleten ozonizált oxigént buborékoltatunk, amíg maradandó kék színűvé válik az oldat és a vékonyréteg-kromatogram (VRK) szerint a kiinduló anyagként használt azetidinon elfogyott. Az ózon feleslegét argon átvezetésével eltávolítjuk, és az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Ezután az elegyet kis térfogatra (körülbelül 10 mire) bepároliuk, 20 ml metanollal a maradékot hígítjuk, és 0,1 ml 2,6-lutidint adunk hozzá. Egy órás állás után szobahőmérsékleten kis térfogatra betöményítjük, a maradékot 50 ml etil-acetáttál hígítjuk, és előbb 5 ml 5%-os citromsavoldattal, utána 5 ml telített konyhasóoldattal, 5 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, végül háromszor 5 ml konyhasóoldattal mossuk. A szerves réteget magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáijuk. Az eluáláshoz etil-acetát és hexán elegyét alkalmazva kapjuk a (3) cím szerinti vegyuletet [(VIII) általános képletű vegyület] 2,33 g hozammal gumiszerű termekként, fmax (CHCM: 3420,1795,1705 cm'1. ’EbNMR (CDCk 8 ppm): 2,43 (3H, s), 4,86 (1H, dd, J =2 és 3Hz), 5,39 (1H, d, J-2Hz), 7,25 - 7,80 (1H, széles jel), ld. példa: (i) Glioxilsav-(4-metoxi-benzil)észter-hidrát előállítása (reagens az A4 lépéshez) 5,80 g fumarsav, 6.90 g Kálium-karbonát, 4- metoxi-Denzil-bromia (amelyet nyers termékként kapunk 13,8 g 4-metoxj-benzil-alkohol és 3,45 ml foszfomII)-bromid 5 csepp piridint tartalmazó, 450 ml száraz éterben végbemenő reak10 J5 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 ciójából nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, konyhasóoldattal való mosás után magnézium-szűlfáton történő szárítás és bepárlás után) és 100 ml száraz dimetil-formamid (DMFj keverékét szobahőmérsékleten 18 órán át Keverjük, majd 60 °C-on 24 órán át melegítjük. Ezután az elegyet 500 ml etil-acetáttal hígítjuk, és háromszor mossuk 100 ml konyhasóoldattal. A szerves réteget magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk es a maradékot éterrel alaposan átdolgozzuk. így szilárd formában 3,41 g di(4-metoxi-benziij-fumarátot kapunk, (CHCM: 1720 cm'1. 'H-NMR (CDCI3, 6 ppm): 3,80 (6H, s), 5,20 (4H, s), 6,92 (d, J = 9Hz) és 6,93 (s) összesen 6H, 7,37 (4H, d, J = 9Hz). 3,06 g di(4-metoxi-benzil)-fumarát és 100 ml diklór-metán oldatán át —20 °C-on ozonizált oxigént buborékoltatunk mindaddig, amíg az oldat maradandóan halványkék színű marad és a VRK szerint kiinduló anyag már nincs jelen. Az ózon feleslegét argon átvezetésével eltávolítjuk, és az elegyhez 0,76 ml dimetil-szulfidot adunk, majd szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk 30 perc alatt, és utána bepároljuk. A maradékot 100 ml etil-acetátban oldjuk és vízzel mossuk. A szerves réteget magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároliuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként etil-acetát és hexán elegyeit alkalmazva viszkózus olaj alakjában 2,59 g hozammal kapjuk az (i) lépés cím szerinti (4) vegyületét. '~ (íi) (3S,4R) 4-(Acetil-tiol-3-bróm-l-[l-(4- -metoxi-benzil)oxi-karbonil-l-(nidroxi-metu)]-2- -azetidinon előállítása (A4 lépes) 224 mg (3) azetidinonszármazék és 211 (41 glioxilsav-(4 metoxi-benzil)észter elegyét _ ml benzolban visszafolyató hűtő alatt forraljuk, és közben a vizet azeotróposan eltávolítjuk (ehhez 4A molekulaszitát tartalmazó Dean-Stark eszközt alkalmazunk) 1 órán át. A szobahőmér-trietpercig keverjük, majd bepároliuk, s így az (íi) lépés cím szerinti (5) termékét kapjuk [(XIV) általános képletű vegyület, ahol R* jelentése 4-metoxi-benzil-csoport] gumiszerű termékként. <>ax (CHCI3): 3600 - 3100, 1790, 1745,1720 cm'1, le. példa (3S,4R) 4-(Acetil-tio)-3-bróm-l-|l-(4-metoxibenzil)-oxi-karbonil-l-(klór-metil)j-2-azetidinon előállítása (A5 lépés) Az (5) nyers hidroxi-észter 5 ml száraz tetrahidro-(uránnal készült oldatát —10 °C-ra hűtjük, és előbb 0,17 ml lutidint, majd 0,11 ml tionil-kloridot adunk hozzá, —10 °C-on 10 percig keverjük, utána szűrjük, és a maradékot 3 ml tetrahidrofuránnal mossuk. A szűrleteket egyesítjük, bepároljuk és a maradékot kétszer 1 ml száraz to^ ’uollal ismételten bepároljuk. így a cím szerinti (0 nyers klór-észtert gumiszerű formában kaptuk [(XV) általános képletű vegyület, aholR* jelentése 4-metoxi-benzil-csoport]i m sékletre való hűtés után az elegyhez 10 mg il-amint adunk, szobahőmérsékleten 30 r
