198724. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiopiráno-di(pirazol) származékok és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198724 B 2 A találmány tárgya eljárás metilezett tiopirano-dipirazolok, -S-orid- ás -S-dioxid-származékok előállítására. ' Közelebbről, a találmány tárgya eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az 5 általános képletben Rj jelentése hidrogénatom, Rjjelentésc metilcsoport, mimellett Rj a megfelelő gyűrű egyik nitrogénatomjához kapcsolódik és a másik nitrogénatom kettős kötéssel a szomszédos szénatomhoz kapcsolódik: a szaggatott 10 vonal két kettős kötés jelentését jelzi az Rí szubsztituens helyzete által meghatározott helyen; n értéke 0,1 vagy 2. A találmány oltalmi körébe eső vegyületek közül előnyösek azok az (I) képletű vegyületek, 1.5 ahol n értéke = 0 [(la) képlet]. Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (II) képletű nidrazint - ahol Rí jelentése hidrogénatom — (III) általános képletű 1,3-diketonnal - ahol Rj jelentése az 20 fi) képletnél megadott — reagáltatjuk. A reakciót melegítés közben, valamilyen inert oldószerben, így alkoholban, előnyösen metanolban hajtjuk végre. A kapott vegyuletet (ahol n értéke = »0) kívánt esetben egy perbenzoésawal reagál- 25 tatva oxidáljuk, és így olyan (I) képletű vegyuletet állítunk elő, melynél n értéke = 1 vagy 2. A kiindulási 1,3-diketon-vegyületet (IV) képletű tiopirano-pirazolon-származékból állíthatjuk elő pl. olymódon, hogy ezt a ketont valami- 30 Ven erős bázissal és egy megfelelő karbonil-vegyülettel reagáltatjuk. Közelebbről, a reakcióban nátrium-hidrid és etil-formiát használható. A találmány szerinti eljárással előállított szubsztituált dipirazol-származékok hörgőtágító ha- 35 tásúak. ílymódon jól használhatók bronchiális rendellenességek, így asztma bronchiale kezelésében. Ennek megfelelően a találmány oltalmi körébe tartozik a nörgőtágulat kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény előállítása is. 40 A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű hatóanyagot előnyösen olyan úton juttatjuk be a kezelésre szoruló emlősnek, hogy a hatóanyag érintkezésbe kerüljön a bronchiális vagy tracheális szövetekkel. Ilyen beadás 45 lehet a parenterális, így intravénás, intraperitoneális vagy intramuszkuláris úton bejuttatott injekció, vagy bejuttathatjuk a hatóanyagot a gasztrointesztinális traktusba orális vagy rektális beadással, vagy bejuttathatjuk a véráramon kérész- 50 tül, vagy intratracheális úton, egy oldat inhalációjával, illetve spray segítségével. A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok hörgőtágító hatás szempontjából hatásos mennyisége olyan mennyiség, amely elegendő 55 a bronchiális görcs kifejlődésének megakadályozásához vagy enyhítéséhez. Ez a mennyiség különböző faktoroktól, így a kezelendő állat méretétől, fajtájától és életkorától, a szóban forgó hatóanyag milyenségétől, a beadás útjától és gyako- 60 riságától, a görcs erősségétől és a kiváltó ok milyenségétől és a beadás idejétől függ. Az alkalmazott dózisokat szokásos módszerekkel, például a különböző dózisok hörgőtágító hatásának megfigyelésével határozhatjuk meg. Közelebb- 65 ről, az alkalmazott dózistartományok: körülbelül 0,2 — körülbelül 100 mg hatóanyag/testsúlykg, körülbelül 0.5 - körülbelül 20 mg/kg lehetnek! Általában célszerű az egyedidózisokat a h 1 ges legalacsonyabb mennyiségben meghatározni, Orális beadásra alkalmas dózisegységek előnyösen a tabletták, kapszulák, szögletes tabletták, elixírek, szirupok, de kiszerelhetjük a hatóanyagot késleltetett hatású íretard) kapszulák vagy tabletták formájában is. Ha gyorts segítségre van szükség, akkor injektálható készítmények vagy sprayk és inhalálásra való aeroszolok alkalmazása az előnyös. Mind individuális egységdózis, egy tabletta tartalmazhat 200 mg hatóanyagot, amelyet 1-6- 6Zor naponta, vagy előnyösen 2-4-szer naponta adhatunk be. A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat előnyösen a gyógyszeriparban szokásosan használt hordozó és/vagy segédanyagokkal gyógyászati készítményekké alakíthatjuk, amely készítőiének körülbelül 5 - körülbelül 901% (I) általános képletű szubsztituált dipirazol-származékot tartalmaznak. A " gyógyászatiig alkalmazható hordozóanyag'' kifejezés ismert adalékanyagokat jelent, amelyek gyakorlatilag nem mérgezőek és nem allergizálo hatásúak a felhasználási körülmények között. A gyógyászati készítményeket ismert módokon állíthatjuk elő tabletta, kapszula, szögletes tabletta, kúp, elixir, szirup, emulzió, diszperzió, nedvesedő és szétesésre képes por, steril injektálható készítmény, spray cél{ára alkalmas oldat formában. A gyógyszeripar>an szokásosan használt hordozó« segédanyagokat, valamint gyógyszertechnológiai módszereket ismertet az alábbi irodalom: Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania. A hörgőtágítÓ hatás bizonyítására a vizsgálandó anyagokat tengerimalacoknak adtuk be mtraperitoneális injekció formájában vagy orálisan, és a tengerimalacokat hisztamin-aeroszollal provokáljuk 14 perctől 4 óráig tartó periódusonként. A kezeletlen állatok a hisztamin-aeroszol hatására összeestek. A vizsgálatok alatt megfigyeltük az állatokat és feljegyeztük a kollapszusidőket. A feljegyzett kollapszus-időket statisztikusan összehasonlítottuk a csak vízzel kezelt kontroll állatokéval. A beadott vegyület aktuális dózisa intraperitoneális beadás esetén általában az LD50 értek 30%-a. Az előnyösen alkalmazható dózisok az alábbiak: 5,6-dihidro-6-metil-lH-tiopirano[3,2-c:5,4- -c’ldipirazol; 110 mg/kg. tfivuiuivu vriruiviia- iirutrpia suu -c’]aipirazol-4,4-dioxid; 163 mg/kg, Az az alább következő példák a 1 rinti eljárást szemléltetik példák a találmány sze-1. példa 8,8 g (60%-os ásványolajos szuszpenzió) nátrium-hidnd, 8,9 ml etil-formiát, 3 csepp etanol és 2
