198721. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, optikailag aktív furo- és tieno-imidazol származékok előállítására
1 HÜ 198^21 B 2 A találmány tárgya eljárás a (IX) általános képletű új imidazol-származékok előállítására — a képletben Rj jelentése R- vagy S-l-fenil-(l -4 szénatomos)-alkil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom, 1 — 4 szénatomos alkanoi lesöpört vagy benzilcsoport, és . A jelentése kénatom vagy oxigénatom. Ezeket a vegyületeket a (X)-biolin előállítási eljárásban közbenső termékként alkalmazhatjuk. A 2.489.232. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert egy eljárás racém biotin előállítására. Mivel ismert módon csak az optikailag aktív ( + )-biotinnak van biológiai hatása, ezért az így előállított racém biotint utólagosan még az optikai antipódokra szét kellett választani. Az eljárás összes lépésében racém anyagot alkalmaznak, így kétszeres anyagmenynyiséget kell feldolgozni. A racém biotinnak a megfelelő antipódokra történő hasítása igen bonyolult eljárással történik, amely ezenkívül még gazdaságtalan is, hiszen a nemkívánatos antipódot gyakorlatilag már nem lehet racemizálni, és a folyamatba visszavezetni. A 2.489.235. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi iratból ennek az eljárásnak egy javított változata ismert. Az eljárással a racemát hasítást már egy korábbi fokozatban elvégzik, de az eljárásnak még mindig van hátránya, ugyanis a legtöbb reakciólépést racém anyaggal folytatják te, és ebben az esetben is a hasításkor keletkező nemkívánatos antipódot gyakorlatilag már nem lehet racemizálni, és az eljárásba visszavezetni. M. Murakami és munkatársai a dl-biotin előállítására egy javított eljárást dolgoztak ki (31.669/1970., 37.775/1970., 37.776/1970. és 3.580/1971. számú japán szabadalmi leírás). A javítás abból áll, hogy a dl-l,3-dibenzil-hexahidro-tieno[3,4-d]imidazol-2,4-dionba egy karboxi-butil-csoportot juttatnak (a diont 1,4-dihalogén-magnézium-butánnal átalakítják, majd széndioxiddal karboxilezik). Gerecke és munkatársai egy másik javított változatot dolgoztak ki a 20.58.248. számú NSZK- beli szabadalmi irat szerint. Az eljárás szerint egy (X) általános képletű vegyület trietil-amin sóját — a képletben R jelentése koleszlerilcsoport — vagy egy (X) általános képletű vegyület efedrin sóját — a képletben R jelentése ciklohexilcsoport — optikailag hasítják (a szintézis egy korábbi fokozatában), majd alkálifém-hidriddel redukálnak, ily módon egy (XI) általános képletű optikailag aktív laktont állítanak elő. Technikai alkalmazás szempontjából jelentős hátrány, hogy drága, optikailag aktív koleszterin- és efedrin-vegyületet, valamint drága alkálifém-hidridel alkalmaznak. A 0.161.580. és 0.173.185. számú európai szabadalmi bejelentések szerinti eljárásoknak ugyanezek a hátrányai, vagyis drága, optikailag aktív vegyületeket alkalmaznak. így szükség volt technikailag könnyen hozzáférhető közbenső termék előállítására, amely a teljes szintézisnek egy korábbi /okozatában már optikailag aktív, és amely a megfelelő helyeken a végtermék konfigurációját mutatja. A feladatot a találmány szerinti eljárással úgy oldottuk meg, hogy előállítottuk az új (IX) általános képletű imidazol-származékokat — a képletben A, Rj és R2 jelentése a már megadott. Előnyös vegyülctek - amelyek a (IX) általános képlet alá esnek — a (VII) általános képletű tieno-imidazol-származékok, valamint a (Vili) általános képletű furo-imidazol-származékok — a képletben Rí és R2 jelentése a már megadott. A találmány szerinti eljárással ezeket a vegyületeket az (I) általános képletű tetronsavból kiindulva — A jelentése a már megadott - és előnyösen a 4. igénypont szerinti eljárással állítjuk elő, az "A" reakcióvázlat szerint. Az egyes eljárási lépések leírása ÍD-Q!) Az (I) általános képletű vegyületet a (II) általános képletű vegyülétté alakíthatjuk egy ismert diazovegyület előállítási reakciójával. Tanaka és munkatársai a Chem. Pharm. Bull. 32 (1984) 3291 — 3298. oldalán arra az eljárásvaltozatra adják meg a reakciót, amelyben A jelentése oxigénatom, azaz tetronsavra vonatkozó reakciót közölnek. Először az R3N2 + X' diazóniumsót állítjuk elő — a képletben R3 jelentése alkil-, halogén-alkil- vagy nitrocsoporttal vagy halogénatommal helyettesített, vagy helyettesítetlen fenilcsoport és X jelentése halogénatom, így klóratom, brómatom vagy jódatom, -BR4 vagy hidrogén-szulfátcsoport. Ehhez ismert módon egy R3-NH2 általános képletű anilint, előnyösen vízzel hígított ásványi savas oldatban, így sósavban, kénsavban vagy HBF4-ben alkáli-nitrittel 1 — 10 °C hőmérsékleten átalakítunk. Az eljárást úgy is elvégezhetjük, hogy poláris, protikus oldószert, így kis szénatomszámú alkoholt vagy ecetsavat vagy poláris aprotikus oldószert, így dimetil-szulfoxidot, dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot vagy dimetoxi-etánt alkalmazunk, vagy ha diazónium-tetrafluor-borátot használunk, akkor a reakciót acetonitrillel vagy tetrahidrofuránnal is elvégezhetjük. Ezeket az oldószereket vízzel különböző arányban keverhetjük, és a reakcióban alkalmazhatjuk. Az így előállított diazóniumsót célszerűen vízben vagy az említett oldószerekben oldott (I) általános képletű vegyülettel, célszerűen 0 —40 °C hőmérsékleten, előnyösen 10 °C alatti hőmérsékleten (II) általános képletű vegyületté alakítjuk. Előnyös, ha a reakcióközeg pH értéke 4—7. Adott esetben a reakcióelegy pH-ját pH-szabályozókkal a kívánt pH-tartományra állítjuk, így például vizes rendszerekkel alkalmazhatunk alkáli-bikarbonátot vagy foszfátpuffert vagy felhasználhatunk tercier amint is. Előnyös, ha az (I) általános képletű vegyület átalakítását a (II) általános képletű vegyületté fenil-diazónium-kloriddal vízben folytatjuk le. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
