198717. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás katarantin és allokatarantin származékok előállítására
1 HU 198717 B 2 ált 2-indulil-akriláttal vitték cikloaddíciós reakcióba. E/után öt lépéssel kialakították a triptamin hidat. Az eljárásról a szerzők nem adtak pontos kitanítást, csak rövid leírást közöltek, azonban egyértelműen hátrányos az eljárásban, hogy az említett cikloaddíciós kulcslépés csupán 10%-os termeléssel megy, ill. az indolil-akrilátot a drága, nehezen hozzáférhető triptofól-származékból meglehetősen körülményesen nyerték (J. C. S.Chem.Comm. 1981 37-39), Raucher és Bray katarantin szintézise során |J. Org. Chem. 1985 50 3236 — 7; J. Am. Chem. Soc. U)9 442-6 /1987/] először öt lépésben állította az N-(metoxi-karbonil)-5-etil-l,2-dihidropiridint [S. Raucher, R. F. Lawrence: Tetrahedron Letters 24 2927-30 /1983/]. Igen hátrányos, hogy ennek során a dehidrobrómozási reakciólépési a nehezen kezelhető, rendkívül tűzveszélyes és drága elil-alumínium-dikloriddal hajtotta végre. Raucher az említett N-(metoxi-karbonil)-5-elil- 1,2-dihidropiridin előállítására oly módon is kísérletet tett, hogy 3-etil-piridint nátrium-bór-hidrid jelenlétében klórhangyasav-metilészterrel reagáltatott. Azonban azt tapasztalta, hogy ezen az úton csak az N-(metoxi-karbonil )-3-etil- 1,2-dihidro-piridin képződött, amelynek cikloaddíciós reakciójával az etil-csoportot 4-es helyzetben tartalmazó izokinuklidinszármazékhoz, tehát az allokatarantin intermedierjéhez lehet jutni. Raucher az említett 5 lépésben kialakított N-(metoxi-karbonil)-5-etil-l,2-dihidropiridinl 2- -klór-akrilsavmetilésztcrrel 22 órát forralva vagy 2-klór-akrisawal kezelve jutott 6-etil-izokinuklidin-származékhoz. Ebből a metoxi-karbonil-védőcsoportot firssen készített trimelil-szilil-jodiddal távolította el, majd indolil-acetil-kloriddal 0,N-bisz(trimetilszilil)-acetamid jelenlétében acilezetl. Az így képződött savamidot Lawesson reagenssel 70%-os termeléssel tiamiddá alakította. A tioamidból fotokémiai úton nyerte az 5-tioxo-katarantint (41%), majd ezt trielil-oxónium-tetrafluoroboráttal, azt követően pedig nátrium-ciano-bórhidriddel kezelve jutott katarantinhoz (70%). Allokatarantin előállítására az eddig ismert egyetlen eljárás, amikor az Aspidosperma alkaloidot a ( - )-laberszonint ecetsavban melegítik, ekkor 15%-os termeléssel jutnak allokatarantinhoz (M. Muquet, N. Kuneach, J. Poisson: Tetrahedron 28 1363-76 1972). Az allokatarantin szintézisére még nem dolgoztak ki eljárást. Célkitűzésünk az volt, hogy a (± )-katarantint és a (± )-allokataranlini és származékaikat az eddig ismert eljárásoknál egyszerűbb, kevesebb lépésszámú szintézissel oldjuk meg, olcsó, könynyen hozzáférhető, általánosan elterjedt reagenseket alkalmazva, szem előtt tartva az ipari megvalósítás lehetőségét. A találmány szerinti új eljárásban 3-etil-piridinből képezzük a (11a) képletű új N-(benziloxi-karbonil)-5-etil- 1,2-dihidropiricJint, ill. a vele egyidejűleg keletkező ismert (Ilb) képletű N-(benziloxi-karbonil)-3-etil-l,2-dihidropiridint, amelyeket a (III) általános képletű 2-halogén-akrilsav-halogeniddel, előnyösen 2-klór-ákrilsavkloriddal reagáltatva a (IVa) általános képletű új 6-etil-, ill. a vele egyidejűleg képződő ismert (I Vb) általános képletű 4-etil-izokinuklidin származékokhoz jutunk, majd a nitrogént védő bcnziloxi-karbonil-csoportot eltávolítva és helyette indolil-acetil-csoportot bevezetve az így kapott (Via) általános képletű N-[(3'-indolil)-acetil]-6-etil-7-halogén-7-(alkoxi-karbonil)-2- -azabiciklo|2.2.2]okt-5-énből, ill. a vele egyidejűleg képződött (VIb) általános képletű N-[(3’-indolil)-acelil)-7-halogén-7-(alkoxi-karbonil)-4- -etil-2-azanbiciklo[2.2.2]okt-5-énből fotokémiai gyűrűzárással a (Vla)-ból (±)-5-oxo-katarantinhoz, ill. (Vlb)-ből (i )-5-oxoallokatarantinhoz jutunk, majd az így kapott (Vila), ill. (VIIb) általános képletű vegyületek oxo-csoportját szelektíve redukáljuk. Az. eljárás során előállított vegyületek közül a (Ha), (IVa), (Vllb) képletű vegyületek újak. A (11b), (IVb), (Vb) képletű vegyületek ismertek, előállításukat a 191.535. számú magyar szabadalmi leírás ismerteti. Az (Va) általános képletű vegyületek részben újak, HJ-os só formájukat Raucher és Bray írta le (J. Am. Chem. Soc. 109 442-6, 1987). ’ A találmány értelmében előnyösen úgy járunk el, hogy 3-etil-piridint nátrium-bór-hidrid jelenlétében — 60 °C és -80 °C közötti hőmérsékleten poláros oldószerben, előnyösen rövidszénláncú alkoholban, így metanolban, etanolban klórhangyasav-benzilészterrel reagáltatjuk, amikor mind a (Hu) képletű N-(benzil-oxi-karboníl)-5-elil- 1,2-dihidropiridin, mind a (11b) képletű N-(benziloxi-karbonil)-3-etil-1,2-dihidropiridin keletkezik, kb. 1:1 arányban. A (Ila) és (Ilb) képletű vegyületeket - bomlékonyságuk miatt célszerűen elkülönítés nélkül — iners oldószerben, így acclonilrilben, vagy valamilyen aromás szénhidrogénben, így benzolban, toluolban feloldjuk, az oldathoz hozzáadjuk a (III) általános képletű 2-halogén-akril-savhalogenidet, előnyösen 2-klór-akrilsavkloridot és szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A cikloaddíció lejátszódását UV spektroszkópiával vagy vékonyrétegkromatográfiásan ellenőrizzük, majd a sav ha logen id ne k a megfelelő észterré alakítása céljából a cikloaddíciós reakcióelegyhez hozzáadjuk a megfelelő 1 — 4 szénatomos alkoholt, előnyösen metanolt és az elegyet néhány órás keverés után bcpároljuk.A reakcióelegvből kromatográfiás tisztítással kapjuk meg a (IVa) általános képletű.N-(benziloxi-karbonil)-6-etil-7-halogén-7-(alkoxi-karbonil)-2-azabiciklo[2.2.2]okt-5-énhez és a vele egyidejűleg képződő (IVb) általános képletű N-(benziloxi-karbonil)-4-etil-7-(alkoxi-karbonil)-2-azabicikloj2.2.2Jokt-5-ént. A (IVa) általános képletű vegyületel kívánt esetben tetszőleges módon, így például frakcionált kristályosítással elkülöníthetjük, ekkor a (IVb) általános képletű vegyüld az anyalúgban dúsul fel. Kívánt esetben a (IVa) általános képletű vegyületet a (IVb) általános képletű vegyülettől kromatográfiás tisztítással, előnyösen nagynyomású folyadékkromatográfiával (HPLC) is elválaszthatjuk. Kívánt eset5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
