198713. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ergolin származékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198713 B 2 A találmány tárgya eljárás az új (I) áltlaános képletű ergolin-származékok, valamint a fenti vegyijeiteket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az (I) áltlaános képletben Rj jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy metil-, ciano vagy 1—4 szénatomos alkiltio-csoport, R7 és Rh hidrogénatom jelentése mellett R3 jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoporl, vagy R7 hidrogénatom jelentése mellett R3 és Rg együtt egy kötéstjelent, vagy R3 hidrogénatom vagy metoxicsoport jelentése mellett R7 és Rg együtt egy kötést jelent; R4 jelentése 1 — 4 szénatomos alkil- vagy 2-5 szénatomos alkenilcsoport, R5 jelentése hidrogénatom vagy 1 — 4 szénatomos alkiicsoport, X jelentése oxigén- vagy kénatom, Rg hidrogénatom jelentése mellett B ciano- vagy 2 — 5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot jelent, vagy Rg és B együtt >C = W általános képletű csoportot jelentenek, az utóbbi képletben W jelentése oxigénatom vagy iminocsoport, A jelentése -CH2-, -CH2-CH2- vagy - CH = CH- képletű csoport, és n értéke 0, 1 vagy 2. Az R2 jelentésére megadott halogénatom kifejezés alatt fluor-, klór- vagy brómatomot, előnyösen klór- vagy brómatomot értünk. Az R4 és R5 jelentésére definiált 1—4 szénatomos alkiicsoport alatt például metil-, etil-, npropil-, izopropil-, butil-, terc-butil-, izobutilcsoportot, az R4 jelentésére definiált 2-5 szénatomos alkenilcsoport alatt például vinil- vagy allilcsoportot értünk. Az Rj, R2, R3, R7, Rg és R5 szubsztituensek jelentése előnyösen hidrogénatom, R4 jelentése előnyösen metilcsoport, és n értéke 1. B és Rg együtt >C = W általános képletű csoportot jelent előnyösen. W és X jelentése előnyösen oxigénatom és A jelentése metilén- vagy etiléncsoport. A jelentése legelőnyösebben metiléncsoport. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű ergolin-származékot — a képletben Rj, R2, R3i R4, R7, Rg, Y, B és n jelentése a fenti - egy (III) általános képletű vegyülettel — a képletben Rs és X jelentése a fenti — kondenzálunk. A kapott (I) általános képletű vegyületel, amelynek képletében Rg hidrogénatomot jeleni, ciklizálással olyan (I) általános képletű vegyüíelté alakíthatjuk, amelynek képletében Rg és B együtt -C = W általános képletű csoportot jelent, az utóbbi képletben W jelentése a fenti. A kondenzálást oldószerben — például vízben, etanolban, ecetsavban vagy piridinben — hajthatjuk végre, sav - például hidrogén-klorid — jelenlétében vagy lávollétében, 50 sé 100 °C közötti hőmérséklettartományban. 1 A ciklizálást vagy a fenti kondenzációs közegben, vagy az Rg helyén hidrogénatomot tartalmazó izolált (I) áltlaános képletű vegyületek vákuumban, 130 és 160 °C közötti hőmérséklettartományban történő melegítésével hajthatjuk végre. A reakció lejátszódása után a nyersterméket kristályosítással vagy kromatográfiásan tisztíthatjuk. A kiindulási vegyületként használt (II) általános képletű ergolin-származékok vagy ismert vegyületek, vagy ismert vegyületekből önmagában ismert módon előállíthatok. Egyik előnyös eljárás szerint azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében A egy -CH2-CH2- általános képletű csoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő primer aminocsoportot tartalmazó ergolin-származékot egy (IV) általános képletű akril-származékkal reagáltatjuk, az utóbbi képletben B jelentése a fenti. A fenti (II) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy az amin-származékot egy (V) általános képletű vegyülettel — a képletben B jelentése a fenti és m értéke 0 vagy 1 - reagáltatjuk. A (III) általános képletű vegyületek, valamint az eljárás egyéb kiindulási anyagai ismert vegyületek, és valamely megfelelő sójukből savval — például hidrogén-kloriddal — in situ is előállíthatok. Az (I) általános képletű szabad bázisokat önmagában ismert módon savaddiciós sókká alakíthatjuk, és fordítva, a savaddiciós sókból szabad bázist állíthatunk elő. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek hasznos farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek. Többek között gátolják a prolaktin kiválasztást, amit Fluckiger és munkatársai [Handb. Exp. Pharmac. 49, 615, (1978) J módszere szerint nőstény patkányokon a megtermékenyítést követő 5. napon a megtermékenyített petesejt méhbe történő beágyazódásának gátlása jelez. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek vérnyomáscsökkentő hatással is rendelkeznek. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását az alábbiak szerint határozzuk meg. 4 db 8- 10 hetes, spontán hiperlenzív patkányokból álló csoportokon (SHR, Kyoto, Charles River tenyészet, Olaszország) indirekt módon meghatározzuk a szisztolés vérnyomást. Az állatokat 10—15 percen át 36 °C-os környezetben tartjuk, ezalatt feljegyezzük a pulzusnyomást, majd indirekt farok-karmantyú módszerrel (W + W, BP Recorder model 8005) mérjük a szisztolés vérnyomást és a szívfrekvenciát. A vizsgálandó vegyületeket orálisan adjuk, 5%-os gumiarábikumban szuszpendálva, naponta egyszer, 4 egymást követő napon, és a méréseket a kezelés megkezdése előtt, valamint a dozirozását követő 1. és 5. órában végezzük el, a kezelés 1. és 4. napján. A gyógyszerdózisok a szabad bázisra vonatkoznak. A kontrollállatok csak hordozóanyagot kapnak (0,2 ml/100 g testsúly dózisban). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
