198712. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-[/(szubsztituált szulfonil)-amino/-karbonil]-azetidinek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198712 B 2 nii-metoxi karbonil)-l-metil-etoxi|-imino]-4-tiazoi cccuav és 1,92 g (19,0 mmól) trielil-amin 65 mi abszolút dimetil-formamidban készült és -30 °C ra hűtött oldatához nitrogén alatt 1,70 g (6j33 mmól) difcnil-klór-foszfátot csepegtetünk. Egy órás keverés után 3,0 g (6,33 mmól) (S)-3-amtno-N-|íj2-(amino karbonll)-4,5-dihid^oxl-fenil]-amifio)-szulfonill-2-oxo-l-azetidinka^boxamid-trifluor-acetát 25 ml dimetil-foramiddal készült oldatát amjd 1,28 g (12,7 mmól) trietil-amint adunk hozzá. Az elejzyet két órán át -10 °C-on és egy további órán át 0 C-on keverjük. A dimetilformamidot vákuumban lepároljuk, és a maradékhoz 50 ml jeges vizet és 100 ml etil-acetátot adunk. A pH-t sósavval 1,5-re állítjuk, a kivált olajat elkülönítjük és acetonban oldjuk. Az acetont vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot éterrel eldörzsöljük, így 1,90 g nyers [3S(Z)l-2- -í[[l-(2-amino-4-tiazofil)-2-[|-l-[[|[2-(amino-Karbonil)-4.5-dihidroxi-fenil]-ammo]-szulfonil]-amino]-karboniH-2-oxo-3-azetidinil]-amino]-2- -oxo-etilidén|-amino]-oxil-2-metü-propánsav-difenil-metil-észtcrt kapunk. A vizes etil-acetátos fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk, majd éterrel eldörzsöljük, így további 2,81 g nyers (3S(Z)]-2-[[[l((2-amino-4-tiazolil)-2-í|l-|[[12-í2-(amino-karDOn,l)-4,5-dihidroxi-feml]-aminot-szulfonil)-aminol-karbonilJ-2-oxo-3- -azelidinilj-amino]-2-oxo-etilidén]-amino]-oxi]-2-metil-propánsav-difenil-metil-észtert kapunk. Az összhozam 4,71 g. H) [3S(Z)l-2-[[[l-(2-Amino-4-tiazolih-2-[[l-[[n2-(amino-karbomlV4,5-dihidroxi-fenil)-aminoj-szulfonil|-aminol-Karbonilj-2-oxo-3-azetidinil]-amino]-2-oxo-etílidén]-amino]-oxi]-2-metil-propánsav-dinátrium-só 1,83 g (2,38 mmól) [3S(Z)]-2-|(|l-(2-amino-4- -tiazolin-2-[[l-[[f|2-(amino-Karbonil)-4,5-dihidroxi-fenií]-aminoJ-szulfonill-amino]-karbonil]-2- oxo-3-azetidinil]-2-oxo-etiíidénJ-amino]-oxil-2- metil-nropánsav-difenil-metil-észter 3,6 ml anizollal készült és 0 °C-ra hűtött szuszpenziójához 18 ml trifluor-ecetsavat csepegtetünk. 1,75 órás 0 °C-on való keverés után a triiluor-ecetsav feleslegét és az anizolt vákuumban ledesztilláljuk. A maradékhoz étert ádunk, és a kivált kristályos anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. Az 1,43 g trifluor-ecetsavas sót 40 ml víz és aceton 1:1 térfogatarányú elegyben oldjuk, és az oldat pH-ját In nátrium-hidroxiddal 6,5-re állítjuk. Fagyasztva szárítás után 1,45 g nyersterméket kapunk, amelyet XAD adszorbensen közepes nyomáson, vízzel eluálva kromatografálunk; így fagyasztva szárítás után 0,26 g tiszta termék marad vissza. Olvadáspontja 240 - 250 20, példa-íl 3S( Z) 1-2-1111- (2-Amino-4-tiazolil)-2-fi-f2-(2-Drőm-4.5-dihidroxi-benzoil)-hid razono -szulfonill-aminol-karbonil)-2-oxo-3-azetidinil-amÍno]-2-oxo-etilidénl-aminoI-oxil-2-metil*-proransav^omátrium-só A) (S)-(l-[[([2-(2-Br6m-4,5-dihidroxi-benzoil,!-hidrazono]-szulfontl]-amino]-karbonill-2- -cxo-azetidiníjj-karbamidsav-fenil-metíl-eszter 6,2 (25 mmól) 2-bróm-4,5-dihidroxi-benzoesav-nidrazid 200 ml etil-acetáttal készült szusz- P< nzióiához 14,9 g (75 mmól) N-metil-N-trimetil-szilu)-trifluor-acetamidot adunk, és az elegyet egy órán át keverjük. A tiszta oldatot szárazra pároljuk, és végül 5 percig 60 “C-on 0,01 mbar nyomáson szárítjuk. A maradékot 100 ml etil-acetátban oldjuk (A-oldat). 5,5 g (25 mmól)M (S)-(2-oxo-3-azetidinil)-karbamiasav-fenil-metil-észter 100 ml etil-acetáital készült oldatához 3,55 g (25 mmól) klór-s/ulfonil-izocianátot adunk. 30 perces keverés után az elegyet 0 “C-ra hűtjük, és 7,6 g (75 mmól) trietií-amint és 100 ml diklór-metánt adunk hozzá. Ugyanezen a hőmérsékleten az A- oldatot csepegtetjük az elegybe, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Jég hozzáadására csapadék válik ki, amelyet kiszűrünk. A sz íriéihez 150 ml etil-acetátot adunk, a fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist etil-aceátlal extraháljuk egy alkalommal. A vizes fázisra etil-acetáto' rétegezünk, és a pH-t 3n sósavval 2-re állítjuk. A szerves fázis szárítása és bepárlása után 11,8 g (S)-[lj[[[2-(2-bróm-4,5-dihiaroxi-benzoil) hiurazino]-szulfünil]-amino]-karbonil]-2-oxoazctidinilj-karbamidsav-fenil-mctil-észtert kapunk, amely 80-100 °C-on bomlás közben olvad. B) (S)-3-Amino-N-[[2-(2-bróm-4,5-dihidroxi-bi nzoil)-hidrazino]-szulfonilj-2-oxo-azetidinka boxamid-trifluor-acelát-só SzobahŐmérsékelten 4,5 ml trilfuor-ecetsav és l,t g lionizol clegyéhez 2,29 g (4 mmólj (S)-[l-[||2-(2-bróm-4,5-dihidroxi-ben/oil)-hiura/ino]-szulfoniI|-amino]-karboni!]-2-oxo-azctidinilj-karbamidsav-feml-metil-észtert adunk, majd egy éjszakán át keverjük, és 50 ml étert adunk hozza. A kivált kristályokat szívatással kiszűrjük, vákuumban szárítjuk, így 1,9 g terméket kapunk, amely 175 8C-on olvad. C) J3S(Z)]-2-[[|l-(2-Amino-4-tiazoliij-2-[[l-[[|[2-(2-br6m-4,5-dihidroxi-benzoil)-hidrazinoj-szulfonil]-amino]-karbonill-2-oxo-3-azctidinil|-aminol-2-oxo-etiiidén)-oxij-2-metil-propánsav-difenil-metil-észter 1,45 g (3.5 mmól) (Z)-2-amino-ő-[[l-(difenil-metoxi-karbonil)-l-metil-etoxi]-imino|-4-liu/ol-ecetsav és 1,0 e (9,9 mmól) trictil-amin 60 ml abszolút dimetil-formamiddal készült és -30 °C- ra hűtött oldatához nitrogén alatt és cseppenként 0,8 g (3,3 mmól) difenil-klór-foszfát 15 ml dimetil-fórmamiddal készült oldalát adjuk. Egy órás keverés után 0,65 g (6,6 mmól) trietil-amint és 1,82 g (3,3 mmól) (Sl-3-amino-N-[[2-(2-bróni' 4.5 diniaroxi-benzoil)-nidrazino]-szulfonüj-2- oxc-azetidinkarboxamid-trifluor-acetát sót adunk az elegyhez, majd 2 órán át -10 "C-on és 1.5 órán át 0 ‘C-on keverjük. A dimetll-formam dol vákuumban lepároljuk. A maradékhoz 5 10 15 20 25 30 35 40 45 ,50 55 60 65 24
