198712. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-[/(szubsztituált szulfonil)-amino/-karbonil]-azetidinek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 198'112 B 2 Az (V) Általános képletű vegyület és minden itt i$írt, katcchol molekularészt tartalmazó vegyület védett formái magukba foglalják azokat a vegyülctcket, amelyekben a hidroxiesoport védett. Védőcsoportok lehetnek például szililcsoportok (így a trimetil-szilil-csoport), benzil csoport és acilcsoport (például acetilcsoport). Ha sziliicsoportot alkalmazunk, a későbbi eltávolítása .hidrolízissel vagy fluorid jelenlétében történő hasítással valósítható meg. Ha benzilcsoport a védőcsoport, hidrogenolízissel távolíthatjuk el. Az acilcsoport eltávolítása hidrolízissel történhet. Miután a (VI) általános képletű vegyületről a yédőcsoportot szokásos módszerekkel eltávolítjuk, a megfelelő (VII) általános képletű kulcs-intermedierhez vagy sójához jutunk. A védőcsoport eltávolítására alkalmazott módszer természetesen a jelenlévő Rj védőcsoporttól függ. Például, ha R$ terc-butoxi-karbonil-csoport, az eltávolítására a (VI) általános képletű vegyületet savval, például hangyasawal vagy trifluor-ecetsawal kezeljük. Ha R5 benzil-oxi-karbonil védőcsoport, eltávolítása a (VI) általános képletű vegyüld katalitikus hidrogénezésével történhet. Más esetben az R5 védőcsoportot más katecholvédőcsoportlal egyidejűleg is eltávolíthatjuk közvetlenül a helyettesítési reakció után. A (VII) általános képletű vegyületnek a megfelelő (I) általános képletű vegyúletté való alakítására nagyon jól ismert acilezési módszereket használhatunk. Ilyen péládul, amikor egy fVII) általános képletű vegyületet RrOH általános képletű savval, vagy a megfelelő savhalogeniddel vagy savanhidridael reagáltatjuk. A karbonsav esetében a reakció karbodiimid jelenlétében, például diciklohexil-karbodiimid jelenlétében és egy in situ aktív észtert képző anyag, például N- hidroxi-benzotriazol jelenlétében megy leggyorsabban végbe. Amennyiben az Rí acilcsoport reakcióképes csoportokat, így amino- vagy karboncsoportokat tartalmaz, szükséges lehet először ezeket a csoportokat megvédeni, aztán az acilezést elvégezni és végül a védőcsoportokat eltávolítani. Az (1) általános képletű vegyületekel úgy is előállítnatjuk, hogy kiindulási anyagként (x) általános képletű 3-azido-2-azetidiont használunk. A -CO-NH-SO2-R aktiváló csoportot a (X) általános képletű vegyület 1-es helyzetében az említett módon bevezetjük, így a megfelelő (XI) általános képletű vegyületet kapjuk. A (XI) általános képletű közbenső termék redukciója a megfelelő (VII) általános képletű yegyületet eredményezi. A redukciót végezhetjük katalitikusán, például szénhordozós palládiumkatalizátor vagy platina-oxid jelenlétében, vagy olyan redukáló s: rekkel, mint a cink vagy tritenil-foszfjn. Mint fentebb említettük, ezekből a (VII) általános képletű kulcs-intermedierekből szokásos acilezési eljárásokkal az (I) általános képletű vegyületekel előállíthatjuk. Az (I) általános képletű azetidinonokat a (XV) általános képletű aminosavakból is előállíthatjuk. Az aminocsoportot először egy R$ védőcsoporttal, például terc-butoxi-karbonil-csoporttal megvéujük. A védett aminosav karboxilcsoportiát azután egy (XVI) általános képletű ammnal — a képletben Z alkilcsoporl. benzil- 5 csoport vagy treiTenü-metil-csoport — karbodiimid jelenlétében reagáltatjuk.így-(XVII) általános képletű vegyületet kapunk. A (XVII) általános képletű vegyület hidroxiesoportját: . például metanszulfonil-kloriddal vagy pirídin-SO^ 10 komplexszel OL kilépőcsoporttá alakítjuk. Az így kapott, teljesen védett, (XVÍI1) általános képletű vegyületet bázissal, például káliumkarbonáttal való kezeléssel gyűrűbe zárjuk. A reakciót előnyösen szerves oldószerben, vagy IS szerves oldószer és víz elegyében, forralás közben végezzük, így (XIX) általános képletű vegyületet kapunk. A (XVII) általános képletű vegyület ciklizálását úgy is elvégezhetjük, hogy a hidroxilcsoportot 20 nem alakítjuk először kilépőcsopo rttá. A (XVII) általános képletű vegyületet trifenil-foszfinnal és dietü-azodikarboxilattal vagy trifenil-foszfinnal, széntetrakloriddal és trietil-aminnal kezeljük, és így (XIX) általános képletű vegyülethez jutunk. 25 A (XVIII) általános képletű vegyület (XIX) általános képletű vegyületté való alakítására a J.Amer.Chem.Soc., 102, 7026 (1980) és a J.Org.Chem. 47, 5160 (1982) irodalmi helyeken találunk eljárásokat. 30 A (XIX) általános képletű azetidion 1-helyzetéből a védőcsoport eltávolítását nátriummal végzett redukcióval valósíthatjuk meg, ha Z alkilcsoport. és így (II) általános képletű közbenső termékei kanunk, Ha Z benzilcsoport, a szén- 35 hordozás palládiumkatalizátor jelenlétében végrehajtott katalitikus hidrogénézés először a megfelelő N-hidroxi-vegyülelhez vezet, amelyből titán-trikloridos kezeléssel (II) általános képletű közbenső terméket kapunk. Ha Z trifenil-metil- 40 csoport, hangyasawal vagy 70%-os ecetsawal a megfelelő N-nidroxi-vegyülelhez juthatunk. A (II) általános képletű vegyület 1-es nelyzetében a fentebb leírt módon vihetjük be a -CO-NH-SOj- R aktiváló csoportot, és a Kapott vegyületről ezu- 45 tán eltávolítjuk a védőcsoportokat, majd acilezünk. Az (V) általános képletű nukleofileket, amelyekben (ah) általános Képletű csoport és A| és Á2 mindegyike vegyértékkötés, úgy állítjuk elő, hogy a 2-imidazohaininon szililezett származékát vagy egy erős nem-nukleofil szililezett bázissal képezett 2-imidazolidinon-anionl egy aktivált, alkalmsán védett (XX) általános képletű sav származékával reagáltatjuk, és a védocsoport(ok) eltávolítása után (XXI) általános xépletű vegyületet kapunk. Itt is, mint az egész •eírásban Á’6, -(CH2)n- vagy -CH-NHi csoport, azaz azonos A* jelenlesével. A reakciót közömbös szerves oldószerben. így például dimetilformamidban, acetonitrilben, diklór-metánban vagy tetrahidrofuránban végezhetjük. A (XX) altalános képletű sav reagáítatását diciklohexillarbodiimiddel vagy diciklohexil-karbodiimid éa hidroxi-benzotriazol elegyével végezhetjük. A (XX) általános képletű vegyület aktivált és meg-50 55 60 65 3
