198712. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-[/(szubsztituált szulfonil)-amino/-karbonil]-azetidinek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198712 B 2 keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot jéghideg, pH 2-es citrát pufferben és etil-acetátben felvesszük, és 2n sósavval pH 2-re savanyítjuk. A kivált oldhatatlan, sötét hátrányt szűréssel eltávolítjuk, és a szűrlet szerves fázisát elválasztjuk, 0.01 n (pH 2) sósavval mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A 24,5 g olajos maradék nyomnyi etilacetátot tartalmazó éterrel való ismételt keverése során kristályossá válik. Hozam 11,53 g. Ezt a nyersterméket a következő lépésben további tisztítás nélkül használjuk fel. C) c-m[[(S)-3-[((Z)-(2-Amino-4-tiazolil)-{(2-karboxi-Z-metil-etoxij-iminoj-acetilJ-amino]-2-oxo-l-azetidinilJ-karbonilj-amino[-szulfomlj-aminoJ-3,4-dihidroxi-fenil-ecetsav-trinátrium-só 10.83 g (13,6 mmól) nyers í[[[[(S)-3-[[(Z)-3- -[[(Z)-(2-amino-4-tiazolil)-((2-karooxi-2-metil-etoxi)-imino]-acetill-amino]-3,4-dihidroxi-fenil-ecetsav-difenil-metíl-észier 45 ml száraz diklór-metánnal készült és -10°C-ra hűtött szuszpenziójához 11 ml anizol 110 ml trifluor-ecetsawal készült hideg oldatát adjuk. Az elegyet 10 percig 0 °C-on keverjük, a tiszta oldatot vákuumban 5—10 °C-on bepároljuk és a maradékot száraz éterrel kezeljük. A szilárd anyagot-szivatással elkülönítjük, száraz éterrel mossuk, vákuumban szárítjuk, így 7,28 g szennyezett <*-f||([(S)-3- [J(Z)-(2-amino-4-tiazolil)-[(2-karboxi-z-metií-etoxi)-imino]-acetil]-aminoJ-2-oxo-l-azetidinil]-karbonil]-amino]-szulfonil]-amino]-3,4-dihidroxifenil-ecetsav-trifluor-acetát-sót Kapunk. Ezt a nyers trifluor-acctát-sót jeges vízben és etil-acetátpan felvesszük, és az elegy pH-ját 0.5n nátrium-hidroxiddal 6,0-ra állítjuk. 10 perces keverés után a vizes fázist elválasztjuk, etil-acetáttal mossuk és fagyasztva szárítjuk. Ennek a 8,22 g anyagnak XAD-2 adszorbensen vízzel, közepes nyomáson való kromatografálása, majd a megfelelő frakciók fagyasztva szárítása után 2,25 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja: 185 °C-tól bomlik. 12. példa HS ?Z) 1 -2-1[ [1- (2- A mino-4-1 iazo 1 i 1) - 2- [[ 1- -[íjf2-lf(3t^aihidroxj-fenin-^mIno1-karbömll- Híd razi no 1 - s z ul fo n i 11 - a m i no ] - k arFo ni I] - 2 - o xc£ 3 - -azetidinili-aminoT^-oxo-etiMénl-amínol-oxij-Z-metil-propánsav-dinátnum-só ' A) 4-Amino-katechol-trifluor-acetát 7,76 g (50,0 mmól) 4-nitro-katechol 38,5 ml (50,0 mmól) trifluor-ecetsavat tartalmazó 350 ml etil-acetáttal készült oldatát 3,4 g 10%-os, szénhordozós palládium-katalizátor jelenlétében hidrogénezzük 40 percig. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot száraz éterrel keverük, szivatással szűrve összegyűjtjük és vákuumban kálium-hidroxid jelenlétében szárítjuk, így 11,3 g terméket kapunk, amely 145 —154 *C-on bomlás közben olvad. B) 2-|[(3,4-Dihidroxi-fenil)-amino]-karbonil]-hidrazin-karbonsav-fenil-metil-észter 15,64 ml (80,0 mmól) N-metil-N-trimelil-szilil-tnfluor-acetamidot 4,80 g (20,0 mmól) 4-amino-katechol-trifluor-acetát 80 ml száraz acetonitrillel készült szuszpenzióiához adjuk. 30 perces keverés után a sötét oldatot vákuumban be-Suk, és a sötét maradékot 25 ml diklórnban oldjuk. 4,56 g (20,0 mmól) 2-(klór-karbonil)-hidrazin-karbonsav-fenil-metil-észter 50 ml diklór-metánnal készült oldatát csepegtetjük hozzá keverés közben, 10 °C-on 40 perc alatt, és a keverést szobahőmérsékleten tovább 2 órán át folytatjuk. Az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot néhány ml metanolban felvesszük és kristályosodásig keverjük. A szuszpenziót éterrel hígítjuk, és a csapadékot szivatással öszszegyűjtjük. így 6,09 g termékei kapunk, amely 204 sC-on bomlás közben olvad. Cl N-(3,4-Dihidroxi-fenil)-hidrazinkarboxamia-hidroklorid 5,03 (15,84 mmól) 2-[J(3,4-dihidroxi-fenil)aminoj-karbonilj-hidrazintarbonsav-fenil-meil-észter 2,64 ml (31,70 mmól) sósavat tartalmazó 250 ml metanollal készült oldatát 0,5 g 10%« szénhordozós palládiumkatulizálor jelenlétében 5 percig hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot néhány ml száaz éterrel keverjük, vákuumban való szárítás után 3,36 a terméket kapunk, amely 170—180 ‘C-on bomlás közben olvad. D) (S)-[l-[[[[2-[[(3,4-Dihidroxi-fenil)-amino]-karbonuJ-hiarazinoj-szulfoniH-aminoj-karboiiil]-2-oxo-3-azetidiml]-karbamidsav-fenil-metil-észter 1,10 g (5,0 mmól) N-(3,4-dihidroxi-fenil)-hidrazinkarboxamid-hidroklorid 10 ml száraz etil-acetáttal készült szuszpenziójához 2,93 ml (15,0 mmól) N-metil-N-(tnmelil-szilill-trifluor-acetamidot adunk. Az elegyet 1 órán át 50 °C-on keverjük, majd a tiszta oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot száraz 10 ml ctil-acelátbun oldjuk (A-oldat). 1,10 g (5,0 mmól) (S)-(2-oxo-3-azelidinil)-karbamidsav-fenil-metil-észler 40 ml száraz -etil-acetáttal készült szuszpenziójához 0,45 ml (5,00 mmól) klór-szulfonil-izocianátot adunk keverés közben, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 0 °C-ra hűtjük. 10 ml száraz diklór-metán és 2,09 ml (15,0 mmól) trietil-amin hozzáadása után 0 °C-on, keverés közben az A-oIdatot csepegtetjük hozzá. A reakcióé legyet egy éjszakán át 0 °C-on keverjük, maid 10 ml jéghideg, pH 2-es citrát pufferhez öntjük. Az elegy pH-ját 2n sósav hozzáadásával 2 értéken tartjuk. A szerves réteget elválasztjuk, és a vizes fázist etil-acetáttal extrabáljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, telített nátrium-klorid-oldí ttal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék néhány ml etil-acetáttal elkeverve kristályossá válik. Az elegvet száraz éterrel hígítjuk, a csapadékot szivatá «al összegyűjtjük, éterrel mossuk és vákuum-5 10 15 20 25 30 35 40 45 .50 55 60 65
