198712. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-[/(szubsztituált szulfonil)-amino/-karbonil]-azetidinek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198712 B 2 tát 3n sósavval 1-re állítjuk. 3 órás keverés után a ázi&okat elválasztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk és a vizes fázist két alkalommal etil-acetáttal extraháltak. Az egyesített szerves fázisokat measzárítjuk, bepároljuk, így 33,0 g nyersterméket kapunk, amelyet éterrel elaörzsöTünk, így 2,94 g (S)-[l-[[[(4-[(3Í,4- -dihidroxi-benzoil)-amjnoj-2,3-aioxp-l-piperazinill-szulfonill-amino]-karbonil]-2-oxo-3-azetidinil -karbamidsav-fenil-metil-észtert különítünk el. D) (S)-3-Amino-N-[(4-[(3,4-dihidroxi-benzoil)-amino]-2,3-dioxo-l-piperazinil]-szulfonill-2- -oxo- 1-azet idinkarboxamid-trifluor-acetát-so 292 g (4,94 mmól) (S)-[l-[[[[4-{(3,4-dihidroxi-benzoil)-aminol-2,3-dioxi-l-piperazinü]-szulfonill-amino]-karbonil]-2-oxo-3-azetidmil]-karbamidsav-fenil-metil-észtert 0 °C-on 12 ml -trifluor-ecetsav és 3 ml tionizol elegyéhez adunk. Egy éjszakán át 10 °C-on keverjük a reakcióelegyet, majd 150 ml étert adunk hozzá, a kivált csapadékot kiszűrjük, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. További tisztítás céljából a sót két alkalommal diklór-metánnal eluörzsöliük, így 2,56 g terméket kapunk, amely 206-210 lC-on olvad. E) í2S-[2a,3/?(Z)]]-2-[([l-(2-Amino-4-tiazolil)-2-[[í-[[[{4-[(3,4-dinidroxi-benzoil)-amino]-2,3-dioxo-l-piperazinilj-szulfonil]-amino]-karbonil]-2-oxo-3-azetidin!lj-aminol-2-oxo-etilidén]-amino]-oxi]-2-metiI-propánsav-difenil-metil-észter 1,94 g (4,42 mmól) (Z)-2-amino-o[[l-(difcnil-metoxi-karbonil)-l-metil-etoxi]-imino]-4-tiazol-ecetsav és 1,34 g (4,42 mmóll trietil-amin 45 ml abszolút dimetil-formamiddal készült oldatához -30 °C-on és nitrogén alatt 1,19 g (4,42 mmól) difenil-klór-foszfátot csepegtetünk. 1 órás keverés után 2,52 g (4,42 mmól) (S)-3-amino-N-[(4- -[(3,4-dihidroxi-benzoil)-aminoJ-2,3-dioxo-l-piperazinill-szulfonil]-2-oxo-l-azetidin-karboxamid-trifluor-acetát-só 18 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd 0,90 g (8,84 mmól) trietil-amint adunk az élegyhez, és —10 °C-on 2 órán át, 0 °C-on pedig további 1 órán át kever-Íük. A dirnetil-formarnidot vákuumban lepároluk, és a maradékhoz 36 ml jeges vizes és 72 ml etil-acetátot adunk. A pH-t sósavval 1,7-re állít-1'uk, ekkor olaj válik ki, amelyet elkülönítünk és tét alkalommal acetonnal eldörzsöljük, így 1,38 g nyers kristályos terméket különítünk el. Az acetonos anyalúgot bepároltak és a maradékot éterrel eldörzsöljük, így további .1,371 nyers, cím szerinti terméket kapunk. A hozam 2,75 g, op.: 191-193 °C. F) [2S-(2a, 30(Y)]l-2-[[[l-(2-Amino-4-tiazol- Ul-2-|(t-[[[f4-((3,4-dinidroxi-benzoil)-amino]-2,3-aioxo-l-piperazinill-szulfonill-amino]-karbonil]-2-oxo-3-azetidinif]-amino]-2-oxo-etilidén]-amino]-oxi]-2-metíl-propánsav-dinátrium-só 1,33 g (1,51 mmól) [2S-[2a,3/?(Z)Jl-2-(([l-(2--amino-4-tiaz.olil)-2-[[l-[l([4-((3,4-dihidroxi-benzoil)-amino|-2,3-dioxo-l-piperazinil]-szulfonil]-amino]-oxi]-2-metil-propánsav-difenil-metil-észter 2,6 ml anizollal készült szuszpenziójá- 5 hoz 0 °C-on 13 ml trifluor-ecetsavat csepegtetünk. 1,5 órás keverés után a trifluor-ecetsavat feleslegét vákuumban lepároljuk. A maradékot étert adunk, és a kivált kristályos anyagot kiszűrjük, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. 1,07 10 g a termék súlya. 1,39 g ilyen nyers anyagot 40 ml aceton és víz 1:1 térfogataranyú eíegyben oldunk, és az oldat pH-ját In nátrium-hidroxiddal 6,5-re állítjuk. A fagyasztva szárított terméket 10 ml vízben oldjuk és HP-20 adszorbensen, vízzel 15 eluálva kromatografáliuk. A fagyasztva szárítással kapott termélc 0,65 g, amely 255 ®C-on bomlás közben olvad. 10. 20 ÖS példa (ZTP2-|[[l-(2-amino-4-tiazolil)-2-ífl-íírí(2-karboxi-4,5-dihidroxi-fenil)-aminol-szulfonill aminol-karbonátl-2-oxo-3-azetidinill-aminol-2-oxo-ctilidénl-aminof-oxil-2-metil-proDánsav-trinátrium-só 25 A) 2-Amino-4,5-dihidroxi-benzoesav 9,86 g 90,05 mól) 2-amino-4,5-dimetoxi-benzoesavat 250 ml vizes hidrogén-bromiddal elefyítünk és 3 órán forralunk. Vákuumban való epárlás után a maradékot éterrel kezeljük, így 13,3 g nyers 2-amino-4,5-dihdiroxi-benzoesavhidroklondot kapunk. Ezt az anyagot kis menynyiségű jeges vízben feloldjuk és az oldat pH-iat nátrium-hidrogén-karbonál-oldattal 4-re állít- 35 juk. A csapadék 5,4 g 2-amino-4,5-dihidroxi-benzoesav, amely 245 °C-on bomlás közben olvad. B) (S)-4,5-Dihidroxi-2-[|m2-oxo-3-n(fenil-metoxi-karbonil]-amino-l-azetidinil]-karoonil]- 40 -amino]-szulfonil|-amino-benzoesav 1,76 g (0,008 mól) (S)-(2-oxo-3-azetidinil)-karbamidsav-fenil-metil-észter 80 ml etil-acetáttal készült szuszpenziójához 0,7 ml (0,008 mól) klór-szulfonil-izocianátot adunk, és az ele- 45 gyet 1 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, így (S)-]l-[[(klór-szulfonilt-aminol-karbonilj-2-oxo-3-azetidiniÍJ-karbamiasav-fenil-metil-észter oldatot kapunk. Az oldatot 0 °C-ra hűljük és 1,35 g (0.008 mól) 2-amino-4,5-dihidroxi-benzoesav 80 ,50 ml etil-acetátos oldatából 4,45 ml (0,024 mól) N-metil-N-(trimelil-szilil)-trifluor-acetamidbói 50 °C-on 60 perc alatt kapott szililczelt 2-umino-4,5-dihidroxi-benzoesav oldalához adjuk cseppenként. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 55 egy éjszakán át keverjük. Ezután kb. 200 ml jeges vizet adunk hozzá, és a keverést további 30 percig folytatjuk. A két fázist elválasztjuk, a vizes fázisra etil-acetátot rétegezünk, és 2n sósavval 2-es EH-ra savanyítjuk. Éteres kezelés után 2,4 g szíírd maradékhoz jutunk. C) (S)-2-[fl((3-Amino-2-oxo-l-azetidinil)-karDonil]-amino]-szulfonil]-amino]-4,5-dihidroxi-benzoesav 65 4 g (0,008 mól) (S)-4,5-dihidroxi-2-||(|2-oxo-13
