198711. lajstromszámú szabadalom • Eljárás mevalolakton és származékai pirazol-analógjai és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198711 B 2 ml dietil-éterrel készített oldatát, a reakcióelegyet S percig keverjük, nagyon lassan (a reakció exoterm) 15 ml metanolt adunk hozzá, és a keveréket 70 — 75 °C-on bepároljuk, majd hűtőszekrényben 16 órán át hidegen tartjuk. így kristályos terméket kapunk, amit 5% vizet tartalmazó hideg acetonnal mosunk. A termék olvadáspontja 118-121 °C. 3. Művelet (CC reakció) Etil-3-(4’-fluor-fenil)-5-(T-metil-etil)-l-fenil-lH-pirazol-4-karboxilát (LXVIa képletű vegyület) LXVI típus; Py = PyC, Rí - -i-C3H7, R5 = p-F, R2, R3i R6- H, R15=-C2H5). 0,28 g (12,0 mmól) nátriumot 20 — 25 °C-on keverés közben feloldunk 40 ml vízmentes etanolban, keverés közben 20-25 °C-on hozzácsepegtetünk 2,0 ml (12,0 mmól) izobutiril-ecetsavetilésztert, az elegyet 20 — 25 °C-on 15 percig keverjük, részletekben 3,0 g (12,0 mmól) (LXIVa) képletű vegyületet adunk hozzá szilárd alakban (a hőmérséklet 35 °C-ra emelkedik) és a reakciókeveréket 20 — 25 °C-on 4 órán át keverjük, miközben a reakciókeveréket végig nitrogénatmoszférában tartjuk. A reakciót 10 ml 10%-os sósavval leállítjuk, és a keveréket csökkentett nyomáson bepároljuk (aminek eredménye egy köztitermék dehidratálása). A maradékot dietiléterrel extraháljuk, a dietil-éteres extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgél-oszlopon (2,5 cm x 20,3 cm) flashkromatográfiának alávetjük, eluensként kloroformot használva, a kloroformot csökkentett nyomáson lepároljuk, így kapjuk a nyersterméket mint vörös olajat. 4. Művelet (CD reakció) 3-(4,-Fluor-fenil)-5-(l’-metil-etil)-l-fenil-lH-pirazol-4-metanol (LXVIIIa képletű vegyület) (LXVII1 típus; Py= PyC, R,= i-C3H7, R2, R3, R6= H, R5 = p-F) 3,0 g (8,5 mmól) (LXVIa) képletű vegyület 20 ml vízmentes dietil-éterrel készített oldatát keverés közben, 0 — 5 °C-on, nitrogénatmoszférában 0,65 g (17,1 mmól) lítium-alumínium-hidrid 30 ml vízmentes dietil-éterrel készített szuszpenziójához adjuk, és a reakcióelegyet a fenti körülmények között 3 órán át keverjük. A reakciót körülbelül 5 ml etil-acetáttal leállítjuk és 10 ml 10%-os sósavat adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A szilárd maradékot n-hexán-kloroform (5:1) keverékéből átkristályosítjuk, így 144-147 °C olvadáspontú kristályos terméket kapunk. 5. Művelet (CE reakció) 4-Klór-metil-3-(4‘-fluor-fenil)-5-(r-mctil-et-il)-l-fenil-lH-pirazol (LXXa képletű vegyület) (LXX típus; Py« PyC, Rj = i-C3H7, Rs= p-F, R2, R^ R6 = H, Y’= Cl) 2,0 g (6,5 mmól) (LXVIIIa) képletű vegyület, 0,6 ml (8,2 mmól) tionil-klorid és 20 ml benzol (reagens minőségű) keverékét nitrogénatmoszférában 4 órán át visszafolyatással melegítjük, majd 16 órán át 20 — 25 “C-on nitrogénatmoszférában keverjük. A feleslegben lévő tionil-kloridot és a benzolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, még benzolt adunk hozzá és a keveréket csökkentett nyomáson kétszer bepároljuk, s a maradékot nagyvákuumban szárítjuk. A terméket petroléler hozzáadásával kristályosítjuk, olvadáspontja 124—128 °C. 6. Művelet (A reakció) 3-(4,-Fluor-fenil)-5-(l’-metil-etil)-l-fenil-4--trifenil-foszfónium-metil-lH-pirazol-klorid (Illb képletű vegyület) (III típus; Py=* PyC, Rj = i-C3H7, Rs = p-F, R2, R3, RS® H, Y= Cl) Az 1. példa 6. műveletéhez hasonlóan végezzük. 7. Művelet (F reakció) Etil-3,5-di-()l’,r-dimetil-etil-difenil-szilil--oxi)-7-[3’-(4”-fluor-fenil)-5-’-(l’>-metil-etil)-r-fenil-lH-pirazol-4’-ill-hept-6-enoát (Xlb képletű vegyület) Az eljárást az 5. és 6. példa 1. művelete szerint végezzük. A kiindulási vegyület, a 3,5-di-(r,r-dimetil-etil-difenil-szilil-oxi)-6-oxo-hexanoát az eritro és treo körülbelül 4:1 arányú keveréke. A terméket szilárd hab alakjában kapjuk. A termék az (E)-eritro, (E)-treo, (Z)-eritro és (Z)-treo racemátok keveréke, amelyben az (E) izomerek és (Z) izomerek aránya körülbelül 2:1 és az eritro izomerek és treo izomerek aránya körülbelül 4:1. A négy izomer a szokásos eljárásokkal szétválasztható. Mindegyik eritro racemát rezolválható a 3R,5S és 3S,5R enantiomerekre és mindegyik treo racemát rezolválható a 3R,5R és 3S,5S enantiomerekre. 8. Művelet (c) reakció) Etil-(E)-3,5-dihidroxi-7-f3,-(4”-fluor-fenil)-5’-(l”-metil-etil)-r-fenil-lH-pirazol-4-’-ill-hept-6-enoát (8. vegyület) Az eljárást az 5. és 6. példa 2. művelete szerint végezzük (20 — 25 °C, 72 órán át, 40 °C 24 órán át). A termék az (E)-eritro és (E)-treo racemátok körülbelül 4:1 arányú keveréke, amelyek a szokásos eljárásokkal szétválaszthatók. Az elsőt rezolválva kapjuk a 3R,5S és 3S,5R enantiomereket és a másodikat rezolválva kapjuk a 3R,5R és 3S,5S enantiomereket. 9-11. példa (E)-transz-6-(2*-f3”-( 4,,,-fluor-fcnil)-5,,-( 1”’-metil-ctil)-l”-fenil-lH-pirazol-4,,-ill-etenil)-4- -hidroxi-3.4,5.6-tetrahidro-2H-pirán-2-on (ICb képletű 11. vegyület, transz izomer) (Rí “ i-C3H7, R5 - p-F, R2, R3, R&“ H, X(E)-CH-CH-) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
