198709. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin-karbonsav származékok előállítására
HU 198709 B 2 A találmány l-ciklopropil-7-szubsztituáít-6r -fluor-4-oxo-1,4-dihidro-kinolin-3-karbonsavak da savaddícióa sóik új előállítására vonatkozik. Ismeretes, hogy az I általános kdpletű 1-ciklopropil-7-szubsztituáli-6-fluor-4-oxo-l,4-dihidrokinolin-3-karbonsavak, (mely képletben R jelentése piperazinil- vagy 4-metil- vágy 4-etil-piperazinii-csoport) kiemelkedő antibakteriális aktivitással rendelkeznek (Eur. J. Clin. Microbiol. 1983, 2. Ill, J. Clin. Pharmacol. 1985. 25. 82, Drugs jSptl. Clin. Res. 1985.5,317). Előállításuk l-ciklopropil-(£iluor-7-klór-4- -oxo-1.4-dihidro-kinolin-3-karbonsav és ciklusos aminok reakciója során oldószer jelenlétében 135 — 140 “C-on 2 órás reakcióidőt alkalmazva történik (3,033.157. sz.. 3,142.854. sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat). Más irodalmi adatok szerint a reakció összhozama 79%, reakcióideje 9,5 óra. Az eljárás hátránya, hogy a reakció nem regioszelektív, az 1- -ciklopropil-6-fluor-7-klór-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav és piperazin reakciója során 13%-ban nemkívánatos melléktermék keletkezik (a hatos helyzetű fluor-atom reagál a piperazinnal). Találmányunk szerint az I általános képletű 1- -ciklopropil-7-szubsztituált-6-fluor-4-oxo-l,4-dihidro-kinolin-3-karbonsavak (mely képletben R jelentése a fent megadott) egyszerű úton. jó hozammal rövid reakcióidő alkalmazásával regioszelektíven állíthatók elő a II általános képletű borát származékok (mely képletben R1 és R2 jelentése halogénatom, vagy 2—5 szénatomszámú alkanoil-oxi-csoport és a III általános képletű ciklusos aminok vagy sóik (mely képletben R3 jelentése hidrogénatom, vagy metil- vagy etil-csoport) reagáltatása során Képződő IV általános képletű borát származékok (mely képletben R, Rr és R2 jelentése a fent megadott) hidrolízisével. Az eljárás előnyös foganatosítási módja szerint a IV általános képletű J>orátszármazékokat 1 A It általános képletű borát-származékokat, adott esetben inert szerves oldószer és savkötő jelenlétében reagáltatjuk a III általános képletű ciklusos aminokkal. Inert szerves oldószerként előnyösen alkalmazhatunk savámidokat például dimetilformamidot, dimetilacetamiaot, ketonokat, például acetont, metil-etil-ketont, étereket, például dioxánt, tetrahidrofuránt, dietil-étert, észtereket, így etil-acetátot, metil-acetátot. etil-propionátot, szulfoxidokat, így dimetil-szulíoxidot, alkoholokat, például metanolt, etanolt, 1-dekanolt, butanolt. Savmegkötőként szerves és szervetlen bázisokat alkalmazhatunk. Szerves bázisként trialküaminokat, például trietilamint, tributilamint, ciklusos aminokat, így piridbt, 1,5-diazabidklo[5,4,0]undec-5-ent, 1.5-diazabiciklo[4,3,0]non-5-ént. l,4-diazal}icikloÍ2,2l2]oktánt. míg szervetlen bázisként alkáli femek és alkáli földfémek hidroxidjait és karbonátjait alkalmazhatjuk. így alkalmazhatunk savmegkötőként kálium-karbonátot, kálium-hidrogen-karbonátot, nátriumhidroxidot, kálcium-hidroxidot. Kívánt esetben savmegkötőként alkalmazhatjuk a III általános képletű aminok feleslegét. AII általános képletű bór származékokat és a III általános képletű aminokat, az alkalmazott oldószertói is függően, 0— 200 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk 0,5 — 10 órás reakcióidő mellett. Az alkalmazott reakcióidő függ a választott reakcióhőmérséklettől. A reakcióhőmérséklet emelése rövidebb reakcióidő alkalmazását teszi lehetővé. Kívánt esetben a fentiektől eltérő körülményeket is alkalmazhatunk. A IV általános képletű bórátokat (mely képletben R. R1 és R2 jelentése a fentiekben megadott) kívánt esetben izolálás után, savas vagy bázikus körülmények között hidrolizálhatjuk az I általános képletű kinolin-3-karbonsav származékokká (mely képletben R jelentése a fent megadott). A IV általános képletű vegyület például hűtés hatására kiválik a reakcióelegybőL melyből így adott esetben szűréssel vagy centrifugálissal kívánt esetben kinyerhető. A bázikus körülmények között végzett hidrolízisnél előnyösen alkalmazhatók az alkáli fémek hidroxidjai vagy karbonát-sói, továbbá az alkáli földfémek hiaroxidjainak vizes oldata. Eljárhatunk különösen előnyös kivitelezési módja esetén a IV általános képletű vegyületek hidrolízisét nátrium-hidroxid. kálium-hiaroxid. nátrium-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát, kalcium-hidroxid vizes oldatával melegítéssel hajtjuk végre. Kívánt esetben a hidrolízist szerves bázisok, például trietilamin alkalmazásával is elvégezhetjük. A savas körülmények között végzett hidrolízisnél előnyösen alkalmazhatjuk ásváayi savak vizes oldatát. Eljárásunk különösen előnyös megvalósítási íódia szerint a IV általános képletű borátok hidrolízisét hidrogén-klorid, hidrogénbromid, kénsav és foszforsav vizes oldatával történő melegítéssel hajtjuk végre. Kívánt esetben a IV általános képletű vegyületek vizes közegben végzett hidrolízisét vízzel elegyedő szerves oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Szerves oldószerként alkoholokat, például metanolt, etanolt ketonokat, például acetont. étereket, például dioxánt, savamidokat, például formamidot, dimetil-formamidot, szuloxidokat, például dimetil-szulfoxidot, továbbá például pi* ridint alkalmazhatunk. A képzőpdött I általános képletű kinolin-3- -karbonsavakat például a vizes oldat pH értékének megfelelő értékre történő beállításával, majd a kivált kristályok például centrifugálással vagy szűréssel történő elválasztással, vagy a vizes reakcióelegy liofilizálásával izolálhatjuk. Kívánt esetben az I általános képletű kinolin-3-karbonsavakat (mely képletben R jelentése a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 0 55 60 65 2
