198705. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-dioxán-5-il-alkén-karbonsavak és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198705 B 2 Amennyiben Rc helyén 1—4 szénalomos alkoxiesoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, a megfelelő (I) általános képletű karbonsavakat vagy azok reakcióképes származékait ismert módon észterezzük. fgy például az (I) általános képletű karbonsavakat (Rc = -OH) vagy azok reakcióképes származékait a megfelelő 1-6 szénatomos alkanolokkal reagáltathaljuk. Az (I) általános képletű szabad karbonsavak közvetlen észterezése során víz képződik. Ekkor a reakciót előnyösen vízelvonószer, például diciklohexil-karbodiimid jelenlétében, megfelelő oldószerben vagy hígítószerben (például tetrahidro-furánban, acetonban, metilén-kloridban vagy 1,2-dimetoxi-etánban), rendszerint 10 — 50 °C-on, előnyösen szobahőmérsékleten vagy ahhoz közel eső hőmérsékleteken hajijuk végre. Az (I) általános képletű karbonsavak reakcióképes származékai közül a megfelelő savkloi idokat, savbromidokat, savanhidrideket, hangyasavval képezett vegyes anhidrideket és savazidokat említjük meg. Ezeket a vegyüleleket ismert módon állíthatjuk elő a megfelelő karbonsavakból. Ha az (I) általános képletű karbonsavak reakcióképes származékaiból indulunk ki, vízelvonószer felhasználására nincs szükség. Ebben az esetben az 1—6 szénatomos alkanolt általában nagy fölöslegben használjuk fel; kívánt esetben az alkanolt megfelelő oldószerrel vagy hígítószerrel, például tetrahidro-furánnal vagy 1,2-dimetoxi-etánnal hígíthatjuk. Amennyiben az (I) általános képletű karbonsavak reakcióképes származékaiból indulunk ki, a reakcióelegy melegítésére rendszerint nincs szükség. Ha Rc helyén 1 -5 szénatomos alkán-szulfonamido-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyüleleket kívánunk előállítani, az Rc helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületeket vagy azok reakcióképes származékait 1—6 szénatomos alkán-szuifonamidokkal ragáltatjuk. Amennyiben (I) általános képletű szabad karbonsavakból (Rc= OH) indulunk ki, a reakciót vízelvonószer, például diciklohexil-karbodiimid és adott esetben szerves bázis, például 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében, oldószerben vagy hígítószerben, például metilén-kloridban, rendszerint 10-50 °C-on, előnyösen szobahőmérsékleten vagy ahhoz közel eső hőmérsékleten hajthatjuk végre. Ha az (1) általános képletű karbonsavak reakcióképes származékaiból, például halogenidjeiből (így a megfelelő savkloridokból) indulunk ki, reagensként célszerűen a megfelelő 1—6 szénatomos alkán-szulfonamid alkálifémsóját (így nátriumsóját) használjuk fel, és a reakciót oldószer vagy hígílószer, például éter, N,N- dimetil-formamid vagy metilén-klorid jelenlétében, szobahőmérsékleten vagy ahhoz közel eső hőmérsékleteken végezzük. Az A helyén viniléncsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyüleleket katalitikus hidrogénezéssel A helyén eliléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyülelekké alakíthatjuk. A hidrogénezést megfelelő oldószer vagy hígítószer, például 1—4 szénatomos alkanol (így etanol vagy 2-propanol) és adott esetben víz jelenlétében, rendzserint 15 — 35 °C-on, 1 — 2 atmoszféra hidrogén-nyomáson végezzük. Katalizátorként például nemesfém (így palládium) katalizátort használhatunk fel, általában közömbös hordozóanyagra (így csontszénre, bárium-szulfátra vagy bárium-karbonátra) felvitt állapotban. Az Rc helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek sóit ismert módon állítjuk elő, például úgy, hogy a megfelelő szabad savakat bázisokkal reagáltatjuk. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Rc hidroxilcsoportot vagy 1—4 szénatomos alkoxiesoportot jelent és Ra és Rb egyikének jelentése hidrogénatom, úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő, Rc helyén hidroxilcsoportot vagy 1 — 4 szénatomos alkoxiesoportot és Rtt és Rb helyén 1 — 4 szénatomos alkilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületeket RaCHO általános képletű aldehidekkel reagáltaljuk — a képletben Ra jelentése a fenti. A reakciót a találmány szerinti "B" eljárásváltozalnál leírt körülmények között hajthatjuk végre. Az optikailag aktív (1) általános képletű vegyületeket optikailag aktív kiindulási anyagokból állíthatjuk elő, vagy a racém vegyületeket rezolváljuk, Az Rc helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek racém elegyeit például úgy rczolválhatjuk, hogy a szabad karbonsavat optikailag aktív bázissal, így efedrinnel, N,N,N-trimetil-(l-fenil-elil)-ammónium-hidroxiddal vagy 1-fenil-metil-aminnal reagáltatjuk, a diasztereoizomer sópárt ismert módon például megfelelő oldószerből végzett frakcionált kristályosítással elválasztjuk egymástól (oldószerként például 1— 4 szénatomos alkanolokat használhatunk), majd a kapott sóból ismert módon, például vizes ásványi savval (így híg vizes sósavoldattal) felszabadítjuk az optikailag aktív (I) általános képletű karbonsavat. Az optikailag aktív (I) általános képletű karbonsavakból ismert észterezési és amidálási módszerekkel állíthatjuk elő az egyéb optikailag aktív (I) általános képletű vegyületeket. A (II) és (VII) általános képletű kiindulási anyagok új vegyületek. Oltalmi igényünk e vegyületek előállítására is kiterjed. Miként már korábban közöltük, az (I) általános képletű vegyületek a TXA2 egy vagy több hatását - például a vérlemezkékre, az érrendszerre és/vagy a tüdőre kifejtett hatást - gátolni képesek. Az (I) általános képletű vegyületek TXA2-antagonista hatását a következő módszerekkel vizsgáltuk: (a) Nyúl-aortán végzett vizsgálat (Piper és Vane: Nature 223, 29 — 35 /1969/). A vizsgálathoz agonista anyagként frissen készített TXA2- mintál használtunk fel, amit úgy állítottunk elő, hogy 250 fái, vérlemezkékben dús nyúl-vérplazmához 25 /ig arachidonsavat adtunk, és az elegyet felhasználás előtt 90 másodpercig teljes 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
