198702. lajstromszámú szabadalom • Javított eljárás 2-klór-10-(3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil)-fentiazin és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói előállítására
1 HU 198702 A 2 reagáltatást többnyire az elegy forráspontján vé§ezzük, célszerűen azeotrópos desztdlálas közén. A reakció rendszerint 3-6 óra alatt lejátszódik. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet mossuk, és a prokiórperazint bázis vagy savaddíciós só alakjában elkülönítjük. Előnyös, ha a proklórperazin bázist vákuumdesztillállással tisztítjuk. Az elkülönített bázisból például maleinátot állítunk elő vizes etanolos közegben maleinsavval. A találmány szerinti eljárás igen egyszerűen kivitelezhető, és kiküszöböli az ismert eljárásnál a nátrium-amid alkalmazásával kapcsolatos nehézségeket. Az eljárás igen gazdaságos, 85% körüli termeléssel biztosít gyógyászati célokra alkalmas minőségű prokiórperazint. A találmányt az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük. 1. példa Keverővei, hőmérővel, adagoló tölcsérrel továbbá visszafolyató hűtővel ellátott Marcussonfeltéttel felszerelt 1 literes gömblombikba bemérünk 600 ml toluolt, 20 ml metanolt és 28 g őrölt nátrium-hidroxidot. Az elegyet keverés közben forrásponton (95 — 100 °C) melegítjük és mintegy 30 ml oldószerelegy kidesztillálasával eltávolítjuk a víztartalmat. Az elegyet további 1 órán át forraljuk, majd 30 — 35 °C-ra hütjük. Hozzáadunk 1,4 g benzil-trietil-ammónium-kloridot, majd 70 g 2-klór-fentiazint. A reakcióelegyet forrásig melegítjük, és az azeotrópos desztillálást mindaddig folytatjuk, amíg a vízleválasztó feltétben a víz elkülönülését tapasztaljuk. Ezután körülbelül 1 óra alatt a reakcióelegyhez hozzácsepegtetjük 58 g 3-í4-melil-piperazin-l-il)-propd-kíond 40%-os toluolos oldatát, és további 3 órán át forraljuk az elegyet. Az adagolás és az utóreagáltatás közben kidesztilláló vizet folyamatosan elválasztjuk. A reakcióelegyet 90 °C alatti hőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 400 ml vizet, keverés után ülepítjük, az alsó vizes fázist elválasztjuk, a toluolos fázist vizes borkősav-oldattal mossuk, majd 80 ml tömény sósav és 500 ml víz elegyével extrabáljuk a proklórperazin-dihidroklond vizes oldatát leválasztjuk, a toluolos oldatot 100 ml vízzel mossuk, a vizes fázist hozzáadjuk a sósavas oldathoz, majd 300 ml toluollal és 100 g vizes ammóniumhidroxid-oldattal keverjük. Ha szükséges, további ammónium-hidroxid-oldat hozzáadásával pH = 11 értéket állítunk be. A fázisokat elválasztjuk, a toluolos oldatot 200 ml vízzel mossuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot vákuumban frakcionáljuk. Ilyen módon 96,97 g (86,5%) proklórperazin bázist kapunk, fp. 220 — 230 °C 40 Pa nyomáson. 44,8 g proklórperazin bázist 150 ml etanolban oldunk, és az oldathoz keverés közben hozzácsepegtetjük 29,3 g maleinsav 150 ml vízzel készült oldatát. A szuszpenziót 8 órán át keverjük 0—5®C-on, maid szűrjük, 3x50 ml vízzel és 2x40 ml etanollal mossuk, szárítjuk. 69,5 g (95,5%) proklórperazin-di(hidrogén-maleinát)ot kapunk, op. 202 - 204 °C. Vékony-rétegkromatográfiás vizsgálat: réteg: Kieseinél GF«4 (gyártó: Merck, NSZK); rétegvastagság: 0.25 mm; futtatószer: 80 terfogatrész aceton, 30 térfogatrész ciklohcxán és 5 térfogatrész 13,5 M ammónium-hidroxid-oldat elegye; előhívás: ultraibolya fénnyel történő megvilágítással. A kromatogram egyetlen foltot tartalmaz, Rf -0,66. Összehasonlító példa Hasonló módon járunk el, mint az 1. példában, azzal az eltéréssel, hogy benzil-triclil-ummónium-kloridot nem adunka reakcióelegyhez, s a 3-(4-metil-piperazin-4-il)-propil-klorid toluolos oldatának hozzáadása után a reagáltatást 8 órán át folytatjuk. 78,4 g (70%) prokiórperazint kapunk, fp. 220 - 230 °C 40 Pa nyomáson. Az összehasonlító példa és az 1. példa eredményének egybevetéséből kitűnik, hogy a fázis transzfer katalizátor alkalmazásával a termelés jelentősen növekszik. 2. példa Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 21,8 g aprított nátrium-hidroxidot, toluol helyett xilolt és fázis transzfer katalizátorként 0,7 g tetrabutil-ammónium-hidroxidot alkalmazunk, és a 3-(4-metil-piperazin-l-ill-propil-halogenid xilolos oldatának hozzáadása után a reagáltatást további 5 órán át folytatjuk. 93,05 g (83%) prokiórperazint kapunk. 3. példa Az 1. példában ismertetett módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 36 g aprított nátrium-hidroxidot és fázis transzfer katalizátorként 3.5 g tetraetil-ammónium-kloridot alkalmazunk. 94,7 g (84,5%) prokiórperazint kapunk. 4. példa Az 1. példában leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy toluol helyett benzolt és metanol helyett etanolt alkalmazunk. A 3-(4-metil-piperazin-l-il)-propil-klorid benzolos oldatának hozzáadása után a reagáltatást 6 órán át folytatjuk. 91.5 g (81,6%) prokiórperazint kapunk. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás 2-klór-10/-3-(4-metil-piperazin-l-il)-propil/-fentiazin és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói előállítására, 2-klór-fentiazin és 3-(4-metil-piperazin-l-il)-propil-halogenid — ahol a halogenatom klór- vagy brómatom — bázikus kondenzálószer jelenletenen történő reagáltatása, és kívánt esetben a kapott bázis savaddiciós sóvá alakítása útján, azzal jellemezve, hogy a reagáltatást . a 2-klór-fentiazinra számított 1,8 — 3 moiekvivalens mennyiségű alkálifémhidroxid és a 2-klór-fenliazin tömegére vonatkoztatva 1-5% menynyiségű (I) általános képletű vegyület — a képletben Rj, R2, R3 és R4 jelentése, egymástól füg-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
