198698. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrazol származékok előállítására
1 HU 198698 B 2 alakítjuk. Ilyen módszert ismertet például H. Ulricn [The Chemistry of Imidoyl Halides, Plonum PiHjs, N.Y. N.Y. (1968)]. A kapott Intermedier imido-kloridot lftlum-aziddal dimetil-formamidban (DMF) a (VI) képletű tetrazollá alakítjuk. Ilyen módszert ismertet Elderfleld [Heterocyclic Compounds, John Wiley and sons (1967)]. A kapott (VI) képletű védett tetrazolt azután 345 iö3 Pa nyomáson katalitikus mennyiségű W6 Raney nikkel Jelenlétében etanolban hidrogénezzük, és így az (I) képletű vegyületet kapjuk, A (IV) képletű sav kereskedelemben hozzáférhető vagy a kémiai irodalomból ismert módszerekkel előállítható. A trifenil-metil-csoportot tartalmazó vegyületek a C, reakcióvázlaton bemutatott módon állíthatók elő. Az (II képletű tetrazolt trifenil-metil-kloriddal reagál latjuk metilén-kloridban , amely bázisként trimetil-amint tartalmaz, standard körülmények között, így a (VII) képletű védett tetrazo't kapjuk. A /J-ciano-etil-védőcsoportot tartalmazó ve-Silletek a D, reakcióvázlaton bemutatott módon líthatók elő. A (IV) képletű bifenil-karbonsav számos, szakember számára ismert reagenssel alakítható savkloriddá. A kapott intermedier savklorid savmegkötőszer jelenlétében, például vizes nátrium-hidroxid jelenlétében /?-amino-S'onitrillel (VIII) képletű amiddá alakul. A képletű amid foszforpentakloriddal vagy nnel reagáltatva intermedier (IX) képletű imidb-kloridda alakítható, amely hiarazinnal reagáltatva (X) képletű amidrazonná alakítható. A (X) képletű amidrazon dinitrogén-tetroxiddal (N2O4), amely szén-tetrakloridos oldatban jól kezelhető, (XT) képletű tetrazollá alakítható jhidrazinok és nidrazidok dinitrogén-tetroxiddal Könnyen a megfelelő azidokká alakulnak, ahogyan azt Y. H. Kim és munkatársai a Tetrahedron Letters, TL 4749 (1986) helyen ismertetik], A (XI) képletű védett tetrazolról a védőcsoportot vizes bázis, például 1 n nátriura-hidroxid segítségével szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, vagy anélkül eltávolítva az (I) képletű tetrazolokat Kapjuk. Előnyösek azok a védett vegyületek, ahol X1 jelentése - Sn(R)i. vagy trifenil-metil-csoport, ahol R jelentése a lenti (E, reakcióvázlat). Ezeket a csoportokat savas vagy bázisos hidrolízissel, katalitikus hidrogénezéssel és besugárzással távolíthatjuk el, ahogyan ezt Greene [Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, (1980)1 ismerteti. Az olyan (I) általános képletű vegyülitek, ahol X1 jelentése trifenil-metil-ésoport és X2 jelentése orómatom, úgy állíthatók elő, hogy egy (VII) általános képletű vegyületet N-bróm-szukcinimiddel (NBS) és dibenzoil-peroxiddal ÍBzi02) brómozunk, így a (XII) képletű vegyüsteket kapjuk, ahogyan az r, reakcióvázlat mutatja. Ilyen átalakítást ismertet például L. Horner és munkatársai az Angew. Chem., 7L 349 , (1959) helyen. Az olyan (I) általános képletű vegyülitek, ahol X1 jelentése trifenil-metil-csoport és X2 je-5 10 ii 20 25 30 35 40 45 .50 55 60 65 lentése olyan imidazolil-csoport, ahol R1 jelenté; se n-butil-csoport, R3 jelentése klóratom és R2 jelentése hidroxi-metií-csoport, úgy állíthatók elő, hogy egy (XVII) képletű imidazolszármazékot megfelelően helyettesített benzil-halogeniddel alkilezünkj nátrlum-etoxid,. mint bázis jelenlétében, majd a kapott vegyületen jelenlevő formilcsoportot nátrium-bór-nidriddel hidroxi-metil-csoporttá redukáljuk, így a (XVIII) képletű vegyületet kapjuk. Az eljárást a H reakcióvázlat szemlélteti. Az alkalmazott (XVII) képletű imidazol előállítását a 4.355.040. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. A találmány szerinti eljárást részletesen a következő példákban ismertetjük a korlátozás szándéka nélkül. A példákban a százalékos értékek tömegszázalékot jelentenek, hacsak másképpen nem jelöljük. 1. példa (a, eljárás): A lépés: N-(Trimetil-sztannil)-5-[2-(4’-metU-bifen-2-il)]-tetrazol 19,30 g (0,100 mól) 2-ciano-4’-metil-bifenil 110,0 ml toluollal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 24,60 g (0,120 mól) trimetil-6n-azidot. A reakcióelegyet 24 óra noszszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, maid szobahőmérsékletre lehűtjük, és a terméket leszűrjük, így 32.60 g (82%) cím szerinti terméket kapunk piszkos fehér, szilárd anyag formájában, op,: 265 °C (bomlik). lH-NMR (DMSO-dft) 6: 7,50 (s, 4H), 7,00 (s, 4H), 2,25 (s, 3H), 0,35 (s, 3H). B lépés: 5-[2-(4’-Metil-bifen-2-il)l-tetrazol 32,0 g (0,080 mól) A lépés szerinti termék 230 ml toluollal és 15,0 ml tetrahidrofuránnal készült oldatába szobahőmérsékleten addig buborékoltál unk vízmentes sósavgázt, míg tiszta oldatot nem kapunk. Az oldatból 19.1 g cím szerinti termék kristályosodik ki, amelyet toluolbó! átkristályosítunk, így 18,1 g (85%) terméket kapunk, op.: 149 -152 °C; TH-NMR (CDCWDMSO-dé) 5: 7,50 (m, 4H), 7,07 (m, 4H), 2,35 (s, 3H). 2. példa Az 1. példa termékének előállítása a c, eljárássfll* A lépés: 4’-Metil-bifenil-2-karbonil-klorid 31,84 g (0,15 mól) 4’-metil-bifenil-2-karbonsav 200 ml kloroformmal készült oldatát szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 25 ml kloroform. 25 ml oxalil-klorid és 1,0 ml dimetil-formamia kevert oldatához. Az elegyet szobahőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük, majd az oldatot vákuumban bepároljuk, így 36,4 g nyert savkloridot kapunk. IR: 1784,0 cnT1 (-COC1). B lépés: N-(4-nitro-benzil)-4’-metü-bifenil-2- -karboxamid 36,4 g A lépésben kapott termék vízmentes acetonitrillel készült oldatát cseppenként hozzáadjuk 23,45 g (0,12 mól) 4-nitro-beoaJ-amin-hidroklorid, 0,5 g (0,0041 mól) 4-(dimetil-amiao)-piridin és 150,0 ml vízmentes piridin jeges fürdőn hűtött elegyéhez keverés közben. 30 perc
