198696. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3(2H)-piridazinon származékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198696 B 2 R2. példa 4.5- diklór-6-etoxi-3(2H)-piridazinon előállítása 27,15 g 3,6-dihidroxi-4,5-diklór-piridazint feloldunk egy oldatban, amelyet úgy készítünk, bogy 6,43 g nátrium-hidroxidot feloldunk 200 ml vízben. A kapott oldatot alávetjük gyorsfagyasztó szárításnak: így a 3,6-dihidroxi-4,5-diklór-piridazin 32,80 g-nyi nátriumsóját kapjuk világossárga por alakjában. Elegyet készítünk, amely a kapott nátriumsóból 14,21 g-ot, továbbá 13,10 g etil-jodidot és 200 ml DMF-t tartalmaz és az elegyet négy órán át keverjük 70 és 80 °C közötti hőmérsékleten. Az oldószert csökkentett nyomáson kidesztilláljuk, az így kapott maradékhoz vizet adunk, majd az elegyet kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-klorid telített vizes oldatával mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert kidesztilláljuk. A kapott világosnarancs színű szilárd anyagot 250 ml oldateleggyel mossuk, amely 3:1 térfogatarányban tartalmaz benzolt és etil-acetátot; így a cím szerinti vegyületből 2,83 g-ot kapunk színtelen kristályok alakjában, amelyek olvadáspontja 212- — 212,5 °C. A mosóoldat maradékot 10 g szilikagéllel kezeljük, majd az oldószert kidesztilláljuk; világossárga szilárd anyagot kapunk. Ezt dietiléterrel mossuk; így a cím szerinti vegyületből további 2,37 g-ot kapunk (eredő kitermelés: 5,20 g)NMR spektrum (COCl3 + DMSO-d6) 6 : 4,20 (2H, q), 1,38 (3H, t). ír (j/tnax cm 1): 2975, 2850, 1645,1585,1380. MS |m/e|: 208(M + ), 180(100%), 150. Etil-jodid helyett izopropil-jodidot, benzil-bromidot, illetve a-fenetil-bromidot alkalmazva, a fent leírt módon állítunk elő: 4,5-diklór-6~i-propoxi-3(2H)-piridazinont (olvadáspont: 210- -211 °C). 4.5- diklór-6-benzil-oxi-3(2H)-piridazinont (olvadáspont: 111 — 113 °C) 4.5- diklór-6-(a-metil-benzil-oxi)-3(2H)-piridazinont (olvadáspont: 160 —161 °C). R3. példa 2-(2-trimetil-szilil-etoxi-metil)-4-klór-5-(3-etoxi-4-metoxi-benzil-amino)-6-nitro-3(2H)-piridazinon előállítása 587 mg trimetil-szilil-etoxi-metil-kloridot adunk olyan elegyhez, amely 500 mg 4-klór-5-(3- -etoxi-4-meloxi-benzil-amino)-6-nitro-3(2H)-piridazinont (17. sz. vegyület), 911 mg di(i-propil)-etil-amint és 15 ml diklór-metánt tartalmaz és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük tíz percen át. Az oldószert kidesztilláljuk és az így kapott maradékot kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot előbb réz-szulfát telített vizes oldatával kétszer, majd vízzel egyszer mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Ezután az oldószert kidesztilláljuk és a kapott sárga olajos anyagot szilikagéles vékonyrétegkromatográfiávai tisztítjuk, előhívóként dietilétert alkalmazva; így a cím szerinti vegyületből 600 mg-ot kapunk sár^a olajos anyagként. Az olajos anyagot állni hagyjuk és az fokozatosan kristályossá alakul: olvadáspontja 56- 57,5 °C. NMR í:6,85 (3H, s); 6,69 (1H, m); 5,48 (2H, s); 4,78, 4,68 (2H, d); 4,10 (2H, q); 3,88 (3H, s); 3,80 (2H, t); 1,49 (3H, t); 1,00 (3H, t); 0,0 (9H, *)• MS [m/ej: 484(M + ), 483(100%), 353, 319. A fent leírt módon állítunk elő 2-(2-trimetil-szilil-etoxi-metil)-4-klór-5-(3,4-dimetoxi-benzil-amino)-6-nitro-3(2H)-piridazinont (sárga olajos anyag) a 87. sz. vegyületből kiindulva, amely 4-klór-5-(3,4-dimetoxi-benziI-amino)-6-nitro-3(2H)-piridazinon. R4. példa 2-(2-trimetil-szilil-etoxi-metil)-4-klór-5-(3-etoxi-4-metoxi-benzil-amino)-6-metoxi-3(2H)-piridazinon előállítása Elegyet készítünk, amely az R3. példa szerint előállított 2-(2-trimetil-szilil-etoxi-metil)-4-klór-5-(3,4-dimetoxi-benzil-amino)-6-nitro-3(2H)-piridazinonból 250 mg-ot, továbbá 42 mg nátrium-metoxidot, valamint metanolt tartalmaz és az elegyet szobahőmérsékleten tíz percen át keverjük; ezután vizet adunk a reakcióelegyhez, majd az oldószert kidesztilláljuk és az így kapott maradékot kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Ezután az oldószert kidesztilláljuk; sárga olajos anyagot kapunk, amelyet szilikagéles vékonyrétegkromatográfiávai tisztítunk, előhívóként dietilétert alkalmazva. így a cím szerinti vegyületből 220 mg-ot kapunk világossárga olajos anyagként. NMR S: 6,78 (3H,s); 5,30 (2H, s); 5,10 (1H, «); 4,82, 4,74 (2H, d); 4,10 (2H, q); 3,85 (6H, s); 3,72 (2H, t); 1,48 (3H, t); 1,00 (3H, t); 0,0 (9H, >). MS [m/ej: 469(M + ), 468(100%), 304, 188. Nátrium-metoxid helyett szek-butoxidot alkalmazva, a fent leírt módon állítjuk elő a 2-(2-trimetil-szilil-etoxi-metil)-4-klór-5-(3-etoxi-4-metoxi-benzil-amino)-6-szek-butoxi-3(2H)-piridazinon célterméket (olajos anyag) és a 2-(2-trimetil-szilil-etoxi-metil)-4-klór-5-(3,4-dimetoxi-benzil-amino)-6-szek-butoxi-3(2H)-piridazinon célterméket (olajos anyag) a megfelelő 2-(2-trimetil-szilil-etoxi-metil)-4-klór-5-(3-alkoxi-4-metoxi-benzil-amino)-6-nitro-3(2H)-piridazinon kiindulási anyagból. R5. példa 2-(2-trimetil-szilil-etoxi-metil)-4-klór-5-(3,4- -dimetoxi-benzil-amino)-6-(n-propil)-merkapto-3(2H)-piridazinon előállítása 2 ml toluolban feloldunk 916 mg — az R4. j>élda szerint készített — 2-(2-trimetil-szilil-etoxi-metil)-4-klór-5-(3,4-dimetoxi-benzil-amino)-6-nitro-3(2H)-piridazinont és ezt az oldatot jeges hűtés és keverés közben olyan elegyhez csepegtetjük, amely 1 ml n-propil-merkaptánt, 166 mg nátrium-amidot és 6 ml toluolt tartalmaz. A csepegtetés befejezése után a reakcióclcgyct ugyanazon a hőmérsékleten további húsz percen 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
