198696. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3(2H)-piridazinon származékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198696 B 2 A találmány tárgya eljárás új 3(2H)-piridazinonszármazékok előállítására, amely vegyületek lassan reagáló anafilaxiás anyaggal (továbbiakban: SRS- A) szemben antagonists hatást fejtenek ki. A találmány tárgya továbbá eljárás az ezen vcgyülctekel hatóanyagként tartalmazó új gyógyászati készítmények előállítására. Az SRS —A vazoaktív vegyi közvetítő anyag, amely his/laminnal stb. együtt szabadul fel allergiás reakció során; farmakológia! hatásaként a hörgők simaizomzatának erőteljes és tartós kontrakciója lép fel. Ezen tüneti jelenségből eredően az SRS —A régóta ismert. 1979-ben felismerték, hogy az SRS-A: elegy, nevezetesen leukotrién C4 (LTC4), leukotrién-D4 (LTD4) és leukoriién-E4 (LTE4) elegye (gyűjtőnevén; pepiid leukotriének). Kiterjedt kutatásokkal vizsgálták az SRS —A kórokozó magatartását és ennek eredményeként tisztázódott az SRS:-A kapcsolata heveny allergiás betegségekkel, amilyen pl. a hörgi asztma, az allergiás orrnyálkahártyagyulladás (rhinitis), a csalánkiütés és a szénaláz. Felvetődött továbbá az SRS - A kapcsolata különböző gyulladásos betegségekkel is, pl. az isémiás szívpanaszokkal, stb. Ebből következik, hogy az olyan vegyülel, amely SRS —A antagonista hatást fejt ki, hasznos lehet megelőző vagy gyógykezelő szerként olyan panaszok ellen, amelyeket leukotrién-C4, -D4 vagy -E4, illetve ezek elegye okoz. SRS -A antagonista hatóanyagként váltak ismertté az FPL —55712, annak szerkezeti analógjai és egyes további gyógyászati anyagok; lásd pl.: Agents and Actions, 9, 133—140 (1979), Annual Reports in Medicinal Chemistry, 20, 71—81 (1985), továbbá Ágenst and Actions, 18, 332- — 341 (1986). A közleményekben azonban mindezideig egyetlen klinikai alkalmazásról sem számoltak be. A továbbiakban egybevetjük a találmány szerint előállítható új vegyületeket nyilvános közleményekben már leírt hasonló vegyületekkel. (a) 784.639 Isz. kanadai szabadalmi leírás Ebben 3(2H)-pirridazinonszármazékokal ismertetnek, amelyek a 2-helyzetben nem szubsztituáltak vagy a 2-helyzetű szubsztituens 1-8 szénatomos alkil-, fenil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, míg a 4-helyzetű szubsztituens benzil-aminocsoport, Az idézett leírás azonban egyetlen példát sem ad a jelen találmány szerint előállítható új vepvülelek köréből és az (a) forrás csak az abban ismertetett vegyületek hcrbicid szerkénti hatékonyságára utal, semmiféle útmutatás nem található arra, hogy az (a) forrásból megismerhető vegyületeket a gyógyászatban lehetne alkalmazni, illetve azok farmakológiai hatást fejtenének ki. (b) Chemical Abstracts, 62, 2773b, ill. Bull. Soc. Chim., Franciaország, 9 (1964), 2124- -2132. Ebben 3(2H)-piridazinonszármazékokat ismertetnek, amelyek a 2-helyzetben nem szubsztiluállak vagy a 2-helyzetfl szubsztituens (dietii-amino)-etilcsoport, míg a 4-helyzetű szubsztituens klóratom és az 5-helyzelű szubsztituens benzil-amino-csoport. Az idézett leítrás azonban egyetlen példát sem ad a jelen találmány szerint előállítható új vegyületek köréből és nincs abban szó gyógyászati alkalmazás, illetve farmakológiai hatékonyság lehetőségéről. (c) 16.70.169. sz. alatt 1970, november 5-én közzétett NSZK szabadalmi bejelentés Ebben 3(2H)-piridazinonszármazékokat ismertetnek, amelyek a 2-helyzetben nem szubsztituállak vagy a 2-helyzetű szubsztituens alifás, cikloalifás, aralifás vagy aromás csoport, a 4- helyzetű szubsztituens klór- vagy brómatom, míg az 5-helyzetű szubsztituens aralkil-aminocsoport. A (c) forrás az ezen vegyületeket is magában foglaló vegyületcsoport előállítási eljárását is ismerteti, továbbá e vegyületek alkalmazását mezőgazdasági vegyszerekként, illetve köztítermékként gyógyszerek, festékanyagok vagy másrendeltetésű különböző vegyületek előállítása során. Semmiféle utalás nem található a (c) forrásban ismertetett vegyületek farmakológiai hatékonyságára, s nincs példaként sem említve (még kevésbé konkrétan ismertetve) a találmányunk szerint előállítható gyógyhatású vegyületek egyike sem. (d) Angew. Chem. International Edition, 4, 292 - 300(1965). Ebben 3(2H)-piridazinonszármazékokat ismertetnek, amelyek a 2-helyzetben nem szubsztituáltak, míg a 4-helyzetű szubsztituens klóratom ís az 5-helyzetű szubsztituens N-melil-N-benziliminocsoport. Ez a forrás sem utal az abban leírt vegyületek gyógyászati alkalmazhatóságára, farmakológiai hatékonyságára, s annak egyetlen példájában sem szerepel a jelen találmány szeint előállítható új vegyület. Kiterjedt kutatásokkal kerestünk olyan új vegyületeket, amelyek SRS-A antagonista hatásúak. Azt találtuk, hogy ez a cél elérhető olyan új 3(2H)-piridazinonszármazékokkal, amelyek 5- helyzetű szubsztituense: szubsztituált benzilaminocsoport, mimellelt e vegyületek ezenkívül különböző funkciós csoportokkal rendelkezhetnek és egymástól eltérően lehetnek szubsztituálva. Ilyen vegyületek csoportjait ismertettük az elővizsgálat nélkül közzétett 267560/1986. sz. [(e) forrás], illetve 075179/1986. sz. [(f) forrás] japán szabadalmi bejelentésekben. Az (e), illetve (f) forrásokban leírt vegyületek köre azonban olyanokra korlátozott, amelyeknek nincs 6-helyzetű szubsztituensük. Az (f) forrás olyan 5- (szubsztituált-benzil-amino)-3(2H)-piridazinonszármazékokat ismertet, amelyek a 2-helyzetben nem szubsztituáltak vagy a 2-helyzetű szubsztituens 2-propenilcsoport, de az ismertetett vegyieteknél az. 5-helyzetű aminocsoport minden esetben szekunder aminocsoport: e vegyületek egyikének sincs tercier aminocsoport szubsztituense. Az SRS-A antagonista vegyületek kutatása során meglepetéssel tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű új 3(2H)-piridazinonszármazékok és gyógyászatiig elfogadható sóik SRS —A antagonista hatása meghaladja az ilyen hatású ismert vegyietekét és az új vegyületek jól használ5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
