198693. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új optikailag aktív imidazol származékok, valamint a D-enentiomert tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A fenti eredmények megmutatják, hogy a D-enantiomer szorongás-csökkentő profilú a T-útvesztő kísérletben. Szakember számára ismeretes, hogy az elvonókúrával járó tünetekhez kapcsolódó szorongásos állapotok noradrener hiperaktivitás következményei-1. Ezért az ilyen állapotokat sikeresen lehet kezelni a noradrena.Kn-szlntet csökkentő hatóanyagokkal, így például a clonidine-val. Patkánykísérletek azt mutatják, hogy a találmány szerinti D-enantiomer képes a noradrenalin kiválasztását csökkenteni és ezáltal szimpatikus hatású mind a központi, mind a perifériális idegrendszerben. Ez egyértelműen demonstrálható, ha a D-enantíomer beadása után patkányon méljük az úgynevezett MGPG-SO4 (a központi idegrendszerben kiváltott noradrenalin alapvető metaboUtja) CSF-koncentrációját. Az eredményeket a 6. táblázatban adjuk meg. 6. táblázat D-enantiomer dózisa p/kg CSF MGPG-SO4 (a kontroliéba) (4 órával a D-enantiomer beadása után) 0 100 3-10 10-20 30-30 100-65 5. Magas vérnyomást csökkentő hatás A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek magas vérnyomást csökkentő hatását a következőképpen tanulmányozhatjuk: normál testtömegű Sprague-Dawley patkányokat először uretánnal érzéstelenítünk. Ezt követően a femorális artériát polietilén-csővel összekapcsoljuk vérnyomásrögzítő berendezéssel: A kísérleti vegyiíletet a femorális vénába injektáljuk, majd a rögzítőberendezéssel a vérnyomást és a pulzusfrekvenciát felvesszük. A kapott eredményeket a 7. táblázatban adjuk meg. ’ 7. táblázat A D-enantiomer magas vérnyomást csökkentő hatása • érzéstelenített patkányokon ;------------------dózis, mg/kg Vérnyomáscsökkenés BP% Pulzusszám csökkenése, % 0,001-8-21 0,003-23-40 0,01-43-47 0,03-45-48 0.1-45-50 A kísérleti eredmények megmutatják, hogy a D-enantiomer magas vérnyomást és a pulzusszámot csökkentő hatágú. A találmány szerinti eljárással előállítható D- és L-enantiomerek, valamint nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik vagy ezek elegyel beadhatók parenterálisan, intravénásán vagy orálisan. Jellegzetesen a hatóanyagok hatásos mennyiségét a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal kombinációban adjuk be. A hatásos mennyiség kifejezés alatt olyan mennyiségeket értünk, amelyek a kívánt aktivitást biztosítják káros mellékhatások nélkül. A pontos mennyiséget egy adott szituációban a szakorvos számos tényező, így például a beadás módja, az emlős fajtája, a beadás körülményei és magának a vegyidet szerkezetének függvényében választja meg. Gyógyszergyártási hordozóanyagok alatt jellegzetesen olyan szilárd vagy folyékony hordozóanyagokat használunk, amelyeket általában a tervezett beadási módtól függően választunk meg. Így például szilárd hordozóanyagként használhatunk laktózt, szacharózt, zselatint és agar-agart, míg folyékony hordozóanyagként használhatunk például vizet, cukoroldatot, földimogyoró-olajat és olívaolajat. Más célszerűen alkalmazható hordozóanyagok jól Ismertek a gyógyszergyártásban járatos szakemberek számára. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek felhasználhatók például olyan gyógyászati készítmények formájában, mint a tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok, emulziók és porok. A találmányt közelebbről a következő példával kívánjuk megvilágítani. Példa 14 g medetomidint feloldunk 50 ml metanolban, majd a kapott oldathoz hozzáadjuk 10,5 g (+)-borkősav 50 ml metanollal készült oldatát. Az így kapott elegyből az oldószert addig párologtatjuk el, míg a maradék térfogata 50 ml lesz. Ekkor a koncentrátumot jeges fürdőbe helyezzük, amikor 9 g fehér csapadék válik ki. A csapadékot 25 ml etanolban szuszpendáljuk, majd a kapott szuszpenziót ultrahangos keverővei 14 percen át keverjük és ezután szüljük. A csapadékot ezt követően feloldjuk 20 ml vízmentes etanol és 60 ml metanol elegyében vízfürdőn végzett melegítés közben. Lehűtés után 5 g csapadékot kapunk, amelynek fajlagos forgatóképessége o5°. 65 ml metanolból végzett átkristályosítás után 4,1 g mennyiségben olyan terméket kapunk, amelynek fajlagos forgatóképessége +60°. Az átkristályosítást addig ismételjük, míg a forgatóképességi érték már nem változik. A D-enantiomer így kapott tartarátját vízben feloldjuk, majd az oldatot meglúgosítjuic és a D-enantiomert szeves oldószerben, így például diklór-metánban vagy dietil-éterben feloldjuk. Elkülönítés után fajlagos-forgatóképessége 75°. Az L-enantiomer az anyalúgból elkülöníthető. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás a medetomldin D- és L-enantiomerjeinek szeparálására, azzal jellemezve, hogy a racém medetomidint diasztereomer sói elegyévé alakítjuk át optikailag aktív savval végzett reagáltatás útján, majd ezt az elegyet frakdonált kristályosításnak vetjük alá. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy optikailag aktív savként (^borkő savat használunk. 3. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a medetomidin 1. igénypont szerinti eljárással előállított enantiomerjét vagy ezek valamelyikének nem-toxikus, gyógyászati-198.693 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
