198688. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új hidro-piridin származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás az új, (I) általános képletű, új hidropiridinszáímazékok, ezek tautomerjei és/vagy sói előállítására, a képletben Rí jelentése karboxilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxl-karbonil-csoport, karbamoilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport, 2-5 szénatomos alkanoil-oxi-, 1 -4 szénatomos alkánszulfonil-oxl-csoport, aminocsoport, R3 jelentése R (la), R-alkf (Ib) vagy R'*alk2- (Ic) általános képletű csoport, ahol R jelentése helyettesítetlen, vagy a benzolgyűrűn egyszeresen vagy kétszeresen hidroxilcsoporttal 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, ahlogénatommal és/vagy 1-4 szénatomos alldícsoporttal és/vagy a benzo-rész-' hez viszonyíott «-helyzetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, a gyűrűkben összesen 8-10 szénatomot tartalmazó, és egy telített szénatomon keresztül kapcsolódó benzocikloalkenilcsoport, R1 jelentése helyettesítetlen vagy a benzolgyűrűn egyszeresen vagy kétszeresen hidroxilcsoporttal, 1 —4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, és/vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, a gyűrűben összesen 8 10 szénatomot tartalmazó benzocikloalkenilcsoport, alkj jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport és alk2 jelentése az ómega-széna lomján keresztül kapcsolódó 2-4 szénatomos alkilidéncsoport, mimellett a szaggatott vonal azt jelenti, hogy az R, és R2 csoportot hordozó szénatomok között egy egyszeres vagy különösen kettó's kötés lehet jelen. ■ Ugyancsak a találmány tárgyát képezi ezen vegyületek alkalmazása és olyan gyógyszerkészítmények előállítása, amelyek egy megfelelő (I) általános képletű vegyületet vagy ennek egy tautomeijét és/vagy ezek egy gyógyászati szempontból elfogadható sóját tartalmazzák. A fenti meghatározásnak megfelelően R helyén lehet például benzociklobutenilcsoport, mint benzociklobuten-l-il-csoport, indanilcsoport, mint indán-141- -csoport vagy másodsorban indán-241-csoport, továbbá 1,2,3,4,-tetrahidronaftil-csoport, mint például 1.2.3.4- tetrahidronaftil-csoport vagy másodiksorban 1.2.3.4- tetrahidro-2-naftil-csoport. A fenti meghatározás szerint az R' helyén például benzociklobutenilidéncsoport, például benzociklobuten-l-ilidén-csoport lehet. A találmány tárgya eljárás pl. olyan az (I) általános képletű hidropiridínszármazékok, ezek tautometjei és/vagy gyógyászati szempontból elfogadható sói előállítására, ahol R3 jelentése (Ib) általános képletű csoport, ahol R jelentése a benzolgyűrűn egyszeresen vagy kétszeresen 1 —4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített benzodklobuten-141-csoport és alk, jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport, továbbá Rí jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-karbonll-csoport, karbamoilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport vagy aminocsoport és a'szaggatott vonal azt jelzi, hogy az R2 és R2 csoportot hordozó szénatomok között egyszeres vagy kettős kötés lehet jelen. Ugyancsak a találmány tárgyát képezi ezen vegyületek alkalmazása és olyan gyógyszerkészítmények előállítása, amelyek egy megfelelő, (I) általános képletű vegyületet vagy ennek egy tautomeijét és/vagy ezek egy gyógyászati szempontból elfogadható sóját tartalmazzák. Az (I) általános képletű vegyületek tautomer formákban lehetnek például abban az esetben, ha R2 jelentése hidroxicsoport vagy aminocsoport, és a képletben szereplő szaggatott vonal azt jelenti, hogy az Rí és R2 csoportothordozó szénatomok között kettőskötés van. Más szóval, az (I) általános képletű enolok és enaminok egyensúlyban állnak a megfelelő (I ’) általános képletű, ahol R'2 jelentése oxocsoport vagy iminocsoport, keto- és ketimin-tautomerekkel. Mindkét tautomer forma képviselőit el lehet különíteni. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek továbbá sztereoizomerek formájában is lehetnek. Ha az (I) általános képletű vegyületekben egy ldrális szénatom vagy (például a 4-es helyzetben helyettesítetlen piperidingyűrű 3-as helyzetű szénatomja), e vegyületek tiszta enantiomerek vagy enantiomer-keverékek, például racemátok formájában, továbbá abban az esetben, ha legalább egy további királis centrumot tartamaznak (például a 4-es helyzetben helyettesített piperidingyűrű 4-es helyzetű szénatomja), akkor diasztereomerek vagy diasztereomerek keverékei formájában lehetnek jelen. Ezenkívül R, és R2 vonatkozásában geometriai izonerek is keletkezhetnek, például a cisz-izomerek és a transz-izomerek, amennyiben R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő. Az (I) általános képletű vegyületeknek és ezek tautomeijeinek a sói lehetnek különösen a megfelelő savaddiciós sók, és előnyösen a gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sók. E sókat például erős szervetlen savakkal, például ásványi savakkal, mint például kénsawal, egy foszforsawad vagy halogén-hidrogénsawal, valamely erős szerves karbonsavval, péládul rövidszénláncú alkánkarbonsavval, mint például ecetsawal, vagy adott esetben telítetlen dikarbonsawal, mint például malonsawal, maleinsawal vagy fumársawal, vagy például hidroxi -karbonsavval, mint például borkősavval vagy citromsawal, vagy pedig szulfonsavakkal, mint például rövidszénláncú alkánszulfonsavakkal,. mint például rövidszénláncú alkánszulfonsavakkal, vagy adott esetben helyettesített benzol-szulfonsavakkal, mint például metánszulfonsawal vagy p-toluolszulfonsawal állíthatjuk elő. Abban az esetben, ha Rj jelentése például karboxilcsoport, akkor a megfelelő ilyen vegyületek bázisokkal sót képezhetnek. Bázisokkal képzett alkalmas sók például a megfelelő alkálifém- vagy alkáliföldfémsók, például a nátrium-, kálium- és magnéziumsók, a gyógyászatilag elfogadható átmeneti fémek sói, például a cinksók és rézsók, az ammóniával vagy szerves aminokkal, mint például gyűrűs aminokkal, péládul a mono-, di- és tri(rövidszénláncú)alkil-aminokkal, például a hidroxi-(rövidszénláncú)alkil-aminokkal, mint például a mono-, di- és trihídroxi-(röviszénlánú)alIdl-aminokkal, a hidroxllcsoportot viselő rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkil-aminokkal és a polihidroxi-(rövidszénláncú)alkil-aminokkal képezett sók. Alkalmas gyűrűs aminok például a morfolln, tiomorfolin, pipeddin és a pirrolidin. Alkalmas mono-(rövidszéníáncú)-alkll-aminok például az etil-amin és a terder-butíl-amin, di(rövidszénláncú)alkil-aminok például a dietil-amin és a diizopropü-amin, tri(rövidszénláncú)alkil-aminok például a trimetil-amin és a trietil-amin. Megfelelő hldroxi-(rövidszénláncú)alkil-aminok 198.688 5 10 15 20 25 30 35 40 45 5C 55 60 2
