198686. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cikloalkano-[1,2-b]-indol-szulfonamid származékok, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A találmány szerinti eljárással a (1) általános képlett! dkloalkano[ 1,2-bJindol-szulfonamid vegyületeket, valamint sóit úgy állítjuk elő, hogy egy (XIII) általános képletű vegyületet — a képletben R*, R2, y és x jelentése a fentiekben a (I) általános képletnfl megadottakkal azonos - akril-nihillel reagáltatunk inert oldószer és adott esetben bázis jelenlétében, majd a kapott N,N’-bisz(dano-etil)-vegyületet elszappanositjuk, majd dkloalkano[l,2-b]dihidroindol-szulfonamid vegyiket előállításához a dkloalkano[1,2-b]indol-szulfonamid vegyületet inert oldószer és sav jelenlétében redukálószenei hidrogénezzük, majd adott esetben az izomereket ismert módon elválasztjuk és kívánt esetben a kapott vegyületet a megfelelő bázissal sóvá alakítjuk. A találmány szerinti eljárást az A reakdóvázlattal írjuk le. (1) általános képletű vegyületek körébe tartoznak az (la) általános képlettel jellemzett vegyületek is, amelyek képletében R1, R3, x és y jelentése a fenti. A találmány szerinti eljárás kivitelezésénél általában köztitermékek képződnek, amelyeket izolálhatunk. Ily módon lehetséges a találmány szerinti eljárást több eljárási lépcsőben is elvégezni, de lehetséges a különböző eljárási lépéseket kombinálni is. A találmány szerinti eljárásnál oldószerként vizet vagy inert oldószert alkalmazunk, így például metanolt, etanolt, propanolt. izopropanolt, étereket, így például dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, glikol-mono- vagy dimetil-étert, szénhidrogéneket, így például benzolt, toluolt, xilolt, dklohexánt, hexánt vagy ásványolaj frakdókat, továbbá dimetil-szulfoxidot, dimetil-formamidot, hexametil-foszforsav-triamidot, etil-acetátot, acetonitrilt vagy piridint, vagy ezek keverékét. A találmány szerinti eljárásnál bázisként ismert vegyületeket alkalmazunk, ilyenek például a következők: alkálifém- vagy alkáUföldfém-hidroxiuok, így például lítium-hidroxid, nátrium-hidroxid, kálium-Wdroxid vagy bárium-hidroxid, alkálifém-hidridek, így például nátrium-hidrid, alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátok, így például nátrium-karbonát, kálium-kaibcfhát vagy alkálifém-alkoholátok, így például nátríum-metanolát vagy -etanolát, kálium-metanolát- vagy etanolát, vagy kálium-terc-butilát, vagy amidok, így például nátrium-amid vagy lítium-diizopropil-amid vagy szerves aminok, így például benzil-trimetil-ammónium-hidroxid, tetrabutil-ammónium-hidroxid, piridin, trietil-amin vagy N-metil-piperidin. A találmány szerinti eljárásnál a reakdóhőmérséklet általában 0-150 c, előnyösen 20-100 °C közötti érték. A találmány szerinti eljárást általában normál nyomáson végezzük, lehetséges azonban, csökkentett vagy emelt nyomást is alkalmazni, így például 0,5-5 bar közötti nyomást. A találmány szerinti eljárásnál 1 mól (benzolszulfonamido-alkil)-cikloalkano[l ,2-b]indol vegyületet általában 1-20 mól, előnyösen 1-10 mól akrilnitrillel reagáltatunk. Az N,N’-bisz(ciano-etil)-vegyület elszappanosítását ismert módon, bázisok jelenlétében, Így például alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidok vagy •alkanolátok segítségével inert oldószer, így például víz vagy alkohol jelenlétében végezzük. Bázisként előnyösen nátrium-, kálium- vagy bárium-hidroxidot, nátrium-metanolátot, kálium-metanolátot, nátrium-etanolátot vagy kálium-etanolátot és oldószerként előnyösen vizet vagy metanolt, etanolt, propanolt vagy izopropanolt vagy ezek keverékét alkalmazzuk. Az elszappanositásnál 1 mól N.N’-bisz(dano-etil)-vegyületet általában 1—100 mól, előnyösen 2—50 mól-bázissal reagáltatunk. Az elszappanosítás hőmérséklete általában 0-100 °C, előnyösen 20- 80 °C közötti érték. A hidrogénezést ismert módon végezzük, de lehetséges, hogy az alkalmazott savat oldószerként is alkalmazzuk. A hidrogénezésnél oldószerként általában inert szerves oldószereket alkalmazunk, így például valamely következő oldószert: éterek, így például dietil-éter, dioxán vagy tetrahidrofurán, továbbá jégecet, trifluor-ecetsav, metánszuífonsav vagy trifluor-metánszulfonsav. A találmány szerinti eljáráslépések bármelyikénél savként szerves savat alkalmazhatunk. Ilyen savak például a következők: karbonsavak, például ecetsavak, propionsav, klór-ecetsav, diklór-ecetsav vagy trifluor-ecetsav, továbbá szulfonsavak, így például metánszuífonsav, etánszulfonsav, toluolszulfonsav vagy benzolszulfonsav vagy trifluor-metánszulfonsav. A hidrogénezésnél bármely ismert redukálószert alkalmazhatjuk. A hidrogénezést előnyösen például nátrium-bórhidriddel. nátrium-dano-bórhidriddel, tetra-butil-ammónium-bórhidriddel, tetrabutil-ammónium-ciano-bórhidriddel, tributil-anhidriddel, trietil-szilánnal, dimetil-fenil-szilánnal vagy trifenil•szilánnal végezzük. A hidrogénezés hőmérséklete általában -40 és 85 °C, előnyösen -20 °C és 60 °C közötti érték. A találmány szerinti eljárásnál kiindulási vegyületként alkalmazott (XIII) általános képletű (benzolszulfonamido-alkil)-dkloalkano[l ,2-b]indol vegyületek újak. Ezen vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy (XIV) általános képletű fenil-hidrazint - a képletben R1 jelentése a fenti - (XV) általános képletű dldoalkanon-szulfonamiddal - a képletben R2, x és y jelentése a fenti - reagáltatunk inert oldószer és adott esetben katalizátor jelenlétében. A (benzolszulfonanúdo-alkil)-ákloalkano[l ,2-b]indol vegyületek előállítási eljárását a B reakciósémán mutatjuk be. A fenti eljárásnál oldószerként inert szerves oldószereket alkalmazunk, például a következő oldószerek bármelyikét: alkoholok, metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, glikol, éterek, így például dietU-éter, halogénezett szénhidrogének, így például di-, tri- vagy tetraklór-metán, diklór-etilén, triklór-etilén, etil-acetát, toluol, acetonitril, jégecet, hexametil-foszforsav-triamid, piridin vagy aceton, vagy ezen oldószerek keveréke. A fenti eljárásnál katalizátorként ismert savakat, illetve Lewis-savakat alkalmazhatunk. A következő savak kerülhetnek alkalmazásra: szervetlen savak, így például sósav, bróm-hidrogénsav, kénsav vagy szerves savak, így például karbonsavak vagy szulfonsavak, például ecetsav, metánszuífonsav, toluolszulfonsav vagy Lewis-savak, így például dnk-klorid, dnk-bromid vagy bórtrifluorid-éterát. 3 198.686 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
